Tratamiento para infección con el virus de hepatitis B solo o en combinación con el virus de hepatitis Delta y enfermedades hepáticas asociadas.

Alisporivir para utilizarse en el tratamiento de la infección por el virus de hepatitis D en un paciente.

Tratamiento para infección con el virus de hepatitis B solo o en combinación con el virus de hepatitis Delta y enfermedades hepáticas asociadas.

Antecedentes de la divulgación

La presente descripción se refiere a análogos de ciclosporinas no inmunosupresores que se enlazan a las ciclofilinas, los cuales son inhibidores de ciclofilina, en particular a su uso farmacéutico en el tratamiento de una infección con el virus de hepatitis Delta (HDV).

Las ciclosporinas y los análogos no inmunosupresores comprenden una clase de undecapéptidos poli-N-metilados cíclicos estructuralmente distintos, que poseen comúnmente actividad farmacológica, en particular actividad inmunosupresora o anti-inflamatoria. La primera de las ciclosporinas que se aisló fue el metabolito fúngico de origen natural, Ciclosporina, también conocida como ciclosporina A (CsA). Se han identificado ciclosporinas que se enlazan fuertemente a la ciclofilina pero que no son inmunosupresoras. La publicación Internacional PCT/EP 24/984, la publicación Internacional WO 25/2128, o la publicación Internacional WO 26/71619 describen ciclosporinas no inmunosupresoras que se enlazan a la ciclofilina y también se ha encontrado que tienen un efecto inhibidor sobre el virus de hepatitis C (HCV). La Publicación Internacional WO 26/3888, describe métodos y composiciones para el uso de alisporivir en el tratamiento de HCV. El alisporivir (DEB25 o Debio-25) es un inhibidor de ciclofilina (Cyp), y su modo de acción como un agente contra el HCV es por medio de la inhibición de las proteínas anfitrionas, en particular de la ciclofilina A, que se encuentran directamente involucradas en la replicación del HCV.

El virus de hepatitis B (HBV) es el virus de ADN humano más pequeño (1). El genoma del HBV es un ADN parcialmente circular de doble cadena con marcos de lectura traslapados que codifican las proteínas del HBV: proteínas de envoltura - i) antígeno de superficie pequeño de hepatitis B (HBsAg); ii) antígeno de superficie mediano - preS2 más HBsAg; iii) antígeno de superficie grande - preS1 más preS2 más HBsAg; proteína del nucleocápsido, antígeno nuclear de hepatitis B (HBcAg). El antígeno de hepatitis B (HBeAg) es una proteína no estructural producida durante la replicación del HBV que comparte el 9 % de aminoácidos con el nucleocápsido HBcAg. Se han determinado ocho genotipos del HVB, designados como A a H, en donde cada uno tiene una distribución geográfica distinta. El virus es no citopático, con inmunidad celular específica para el virus que es el principal determinante para el resultado de la exposición a infección aguda por HBV con resolución de las enfermedades hepáticas en 6 meses, o infección crónica por HBV que con frecuencia se asocia a lesión hepática progresiva. La detección del HBsAg en el suero mediante los inmunoensayos de diagnóstico convencionales, es el marcador de diagnóstico clave para la infección por HBV, y la detección persistente del HBsAg en suero durante más de 6 meses es la indicación de la infección crónica por HBV (2, 3, 4). El mejor marcador para la replicación clínicamente significativa del HBV es el nivel del ADN del HBV en suero, tal como el detectado mediante ensayo sensible basado en reacción en cadena de polimerasa (PCR).

En todo el mundo, más de 35 millones de personas están infectadas de manera crónica con el HBV y, por consiguiente, están en un mayor riesgo de desarrollar enfermedad hepática grave, tal como hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática, y carcinoma hepatocelular (HCC). La evolución natural de la infección crónica por HBV incluye cuatro fases consecutivas: (1) fase "¡nmunotolerante" temprana - altos niveles de replicación del virus e inflamación mínima del hígado; (2) fase inmunoreactiva -inflamación hepática significativa y aminotransferasas elevadas en suero; en donde algunos pacientes progresan hasta (3) fase "no replicativa" - seroconversión hasta anti- H Be; nivel de viremia indetectable o de nivel bajo (por debajo de 2. lU/ml de acuerdo con ensayos basados en PCR); resolución de inflamación hepática; y (4) hepatitis B crónica negativa para HBeAg - debido al surgimiento de mutaciones virales específicas, las cuales impiden la producción de HBeAg pero no obstaculizan la replicación del virus. Esta forma de CHB se caracteriza por una fluctuación en los niveles del ADN del HBV en suero y de las aminotransferasas (ALT Y AST) en suero, y por enfermedad hepática progresiva. Es importante observar que la hepatitis B crónica (CHB) puede presentarse ya sea como CHB positiva para (HBeAg) o negativa para (HBeAg) el antígeno e de la hepatitis B. Los estudios longitudinales de los pacientes con CHB indican que la incidencia acumulada durante 5 años del desarrollo de cirrosis varía entre el 8 y el 2 por ciento. La incidencia acumulada durante 5 años de descompensación hepática es de aproximadamente el 2 por ciento (2). La incidencia del HCC en todo el mundo se ha incrementado, y en la actualidad constituye el quinto cáncer más común (2, 3, 4). La incidencia anual del HCC relacionado con el HBV es alta variando entre el 2 y el 5 por ciento cuando se establece la cirrosis (2).

El objetivo primario del tratamiento para la CHB es suprimir permanentemente la replicación del HBV y mejorar la enfermedad hepática. Los objetivos a corto plazo clínicamente importantes son lograr la seroconversión del HBeAg, la normalización de ALT y AST en suero, la resolución de la inflamación hepática, y prevenir la descompensación hepática (2). El objetivo final del tratamiento es lograr una respuesta durable para prevenir el desarrollo de cirrosis, el cáncer de hígado, y para prolongar la supervivencia. La infección por HBV no se puede erradicar completamente debido a la persistencia de una forma particular del ADN viral circular covalentemente cerrado (ADN de HBV ccc) en

los núcleos de los hepatocitos infectados. Sin embargo, la eliminación del HBsAg en suero inducida por el tratamiento es un marcador de la terminación de la infección crónica por HBV, y se ha asociado con el mejor resultado a largo plazo (2, 3).

Actualmente hay siete fármacos disponibles para el tratamiento de hepatitis B crónica (CHB) - interferón convencional, interferón pegilado, y agentes antivirales directos. Los agentes antivirales directos (núcleos/análogos tidales) pertenecen a tres clases: L-nucleósidos (lamivudina, telbivudina y emtricitabina); análogo de desoxiguanosina (entecavir), y fosfonatos de nucleósidos (adefovir y tenofovir), los cuales interfieren directamente con la replicación del ADN del HBV, primordialmente como terminadores de cadena (2, 3, 4). En los pacientes positivos para HBeAg, los índices de respuesta al tratamiento virológico (ADN del HBV indetectable en suero) en un año son aquellos que se tratan con: peg-interferón del 25 %; lamivudina, del 36 al 4%; entecavir, del 67 %; telbivudina, 6 %; tenofovir, 74 % (2). La pérdida del HBsAg después de un año es muy baja - de entre el y el 3 %. En los pacientes con CHB negativos para HBeAg, los índices del ADN del HBV indetectable en un año son aquellos que se tratan con: peg-interferón 63 %; lamivudina 72 %; entecavir 9 %; telbivudina 88 %; tenofovir 91 %. La pérdida del HBsAg fue del % con cualquiera de los agentes antivirales directos. Los tratamientos actualmente disponibles no son óptimos, y existe una necesidad de mejores terapias para alcanzar los objetivos del tratamiento en la CHB. Las limitaciones clave para el tratamiento con interferón son los efectos secundarios mayores, el bajo índice de supresión del ADN del HBV, y el bajo índice de normalización de ALT; las limitaciones clave del tratamiento con los antivirales directos son: desarrollo de resistencia; recuperación de la replicación del HBV después de interrumpir la terapia, requiriendo de una terapia prolongada de por vida, muy bajo índice de eliminación del HBsAg, aumento del riesgo de eventos adversos con la terapia prolongada de por vida.

Una proporción de pacientes con infección crónica con HBV (positivos para HBsAg en suero) tendrán coinfección con el virus de hepatitis Delta (HDV). El virus de hepatitis Delta (HDV) es un virus defectuoso con un genoma de ARN circular de una sola cadena, que provoca enfermedades hepáticas agudas o crónicas solamente en asociación con el virus de hepatitis B (1). La única proteína expresada por el ARN del HDV es el antígeno de hepatitis Delta, el cual es el nucleocápsido del virus. El virus de hepatitis Delta (HDV) no codifica su propia proteína de envoltura (HBsAg), y la debe "pedir prestada" del virus de hepatitis B. Por consiguiente, la infección con HDV se presenta solamente en la presencia del HBV - ya sea simultáneamente con el HBV (coinfección) o posteriormente, siendo... [Seguir leyendo]

1. Alisporivir para utilizarse en el tratamiento de la infección por el virus de hepatitis D en un paciente.

2. Alisporivir para utilizarse de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alisporivir se administra en combinación con un agente antiviral directo.

3. Alisporivir para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente antiviral directo se selecciona del

grupo que consiste esencialmente de telbivudina, lamivudina, emtricitabina, entecavir, adefovir y tenofovir.

4. Alisporivir para usarse de acuerdo con la reivindicación 1, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de alisporivir, y opcionalmente administrar al paciente, un interferón o un agente antiviral directo.