Soluciones de testosterona para el tratamiento del déficit de testosterona.

Una solución de testosterona para su uso en el tratamiento del déficit de testosterona en un sujeto masculino mediante administración oromucosa,

caracterizada por que dicho tratamiento comprende administrar por vía oromucosa una dosis de 10-500 ml de dicha solución a dicho sujeto masculino cada 1-4 horas, administrándose las dosis dos, tres o de 4-10 veces al día, mientras que el paciente está despierto, en la que cada dosis comprende de 100 a 1000 mg de testosterona, y en la que las dosis se administran en forma de un pulverizador, de gotas o mediante un bolígrafo dosificador

Soluciones de testosterona para el tratamiento del déficit de testosterona La presente invención se refiere al tratamiento del déficit de testosterona por administración oromucosa de soluciones de testosterona a bajas dosis.

Antecedentes de la invención La testosterona es la hormona androgénica principal, que desempeña un papel clave en la fisiología del hombre normal, esencial para la masa muscular, la masa ósea, la libido, la potencia y la espermatogénesis. Se producen aproximadamente 6 mg de testosterona al día en los testículos. En mujeres, pequeñas cantidades de testosterona son esenciales para la función sexual, la densidad ósea, la masa muscular, la función cognitiva y el estado anímico.

La testosterona (T) se metaboliza en dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5-alfa-reductasa. En hombres normales, la proporción de DHT/T es de aproximadamente 0, 10-0, 15. También se han notificado como normales proporciones de DHT/T entre 0, 05-0, 33. Diver M.J. Ann Clin Biochem 2006; 43: 3-12 y Diver M. J. et al. Clin. Endocrinology 2003; 58: 710-717 notifican que la testosterona en suero total presenta un ritmo circadiano, encontrándose las concentraciones más altas por la mañana y las más bajas por la noche, con una disminución de al menos 43 % del pico con respecto al nivel de testosterona más bajo.

Los niveles en suero de testosterona normales en hombres están aproximadamente entre 10-35 nmol/litro. De acuerdo con los valores de laboratorio que se usan en los Estados Unidos, estos son de 300-1000 ng/dl (de 3-10 ng/ml) .

En las mujeres se producen solamente cantidades de testosterona muy pequeñas, variando los valores normales entre 0, 2-3 mmol/l (= 6 -90 g/dl) . Como referencia: 1 ng/ml de testosterona = 3, 47 nmol/l, 1 nmol/l de testosterona = 0, 288 ng/ml, y 1 ng/dl de testosterona = 0, 0347 nmol/l.

La testosterona se secreta en hombres sanos en un patrón pulsátil, con una frecuencia de aproximadamente 13 pulsos por día. Los niveles de pulso máximos pueden alcanzar valores de 31, 5 nmol/l (J. Clin. Endocrin. Metab. 1987; 65: 929-941) .

El hipogonadismo es un término que indica una función disminuida de las gónadas (testículos, ovarios) . En el hipogonadismo en hombres, resultante de una variedad de afecciones fisiopatológicas, la producción de testosterona en los testículos es insuficiente, es decir, los niveles de testosterona en suero son inferiores a 10 nmol/l (inferiores a 300ng/dl) . Los niveles de testosterona bajos están relacionados con una serie de cambios fisiológicos, tales como una disminución en el interés por el sexo, impotencia, reducción de masa corporal magra, densidad ósea disminuida, niveles de energía y estado anímico decaídos. Incluso, se ha sugerido una relación entre la testosterona baja en hombres mayores y una mayor mortalidad en estudios recientes.

El hipogonadismo se clasifica en uno de tres tipos. En el hipogonadismo primario las concentraciones de testosterona en suero bajas están causadas por disfunción testicular. En el hipogonadismo secundario, los testículos no reciben la señal correcta de algunas hormonas cerebrales para producir testosterona.

La tercera causa de hipogonadismo está relacionada con la edad. El hombre experimenta una disminución lenta pero continua en el promedio de los niveles de testosterona en suero después de aproximadamente los 20 a los 30 años. Además, la concentración en suero de la SHBG (globulina de unión a hormonas sexuales) aumenta a medida que el hombre envejece, con la consecuencia de que la disminución en la testosterona biodisponible y libre es mayor 50 en comparación con los niveles de testosterona totales. A medida que el hombre envejece, el ritmo circadiano (variación diurna) de la concentración de testosterona puede desaparecer. El déficit de testosterona en el hombre adulto puede conducir a disfunción sexual, libido disminuida, pérdida de masa muscular, disminución de densidad ósea, estado anímico depresivo y disminución de la función cognitiva. Esta afección fisiológica se denomina hipogonadismo geriátrico, o "menopausia masculina".

En la terapia actual, por administración oral, parenteral, transdérmica o bucal, se usan dosis muy altas de testosterona.

La terapia oral de testosterona carece de eficacia porque la testosterona se metaboliza ampliamente durante el 60 primer paso por el hígado antes de alcanzar la circulación sanguínea sistémica (efecto de primer paso) . Generalmente se usan inyecciones intramusculares de ésteres de testosterona, pero el dolor local, la tolerabilidad y los niveles altos no fisiológicos en los primeros días/semanas después de inyección son inconvenientes graves de este tratamiento. El dolor local se atribuye a los grandes volúmenes inyectados, mientras que la ayuda requerida de los profesionales sanitarios hace que las inyecciones sean inconvenientes y costosas. Estas desventajas también 65 son válidas para los gránulos implantados.

La administración transdérmica, usando parches y geles, tiene la ventaja de que se impide el efecto del primer paso y el tratamiento no es doloroso. También se reduce el riesgo de niveles de testosterona demasiado elevados asociados con inyecciones. Las reacciones dérmicas locales comunes con parches y otros inconvenientes tales como inflexibilidad a la dosis y visibilidad, sin embargo conducen a una alta tasa de discontinuidad. Todos los geles, normalmente prescritos para hombres hipogonadales, contienen aproximadamente 50 mg de testosterona por unidad de dosis de los cuales solamente un pequeño porcentaje se absorbe realmente después de la permeación a través de la piel. Una gran parte de la testosterona permanece en la piel, con el posible riesgo de transferencia a la piel de otras personas (mujeres, niños) cuando se pone en contacto piel con piel. La cantidad de testosterona no absorbida desaparece en el entorno, haciendo que estas formulaciones sean productos no ecológicos. Un efecto secundario común es la irritación dérmica local, probablemente debida a un contenido de etanol muy alto de dichas formulaciones.

También se dispone de comprimidos bucales (Striant) . Éstos se adhieren a las encías y a la mejilla interna, contienen 30 mg de testosterona por comprimido y deben administrarse cada 12 horas. Sin embargo, también este producto tiene graves inconvenientes. Dos veces 30 mg al día, en total 60 mg a las 24 horas, es una dosis muy alta de testosterona, teniendo en cuenta que un hombre sano produce únicamente 6 mg de testosterona al día.

El documento WO 97/38663 divulga una pulverización bucal y cápsulas masticables que usan un disolvente no polar tal como el migliol. Se ilustran composiciones que suministran 4 mg de testosterona/activación para la pulverización (ejemplo 3) y 5 mg por cápsula masticable (ejemplo 7) .

El documento US 6.110.486 divulga una pulverización bucal similar y cápsulas masticables para compuestos biológicamente activos tales como la testosterona. Las formulaciones en pulverización contienen del 1 -20 % del principio activo en un disolvente polar tal como polietilenglicol de bajo peso molecular, alcoholes, poliol y también agua. Se ilustran formulaciones en pulverización que suministran 3 mg de testosterona/activación y, en particular, dichas formulaciones contienen el 65 % de polietilenglicol. Este último tiene características olorosas y un sabor amargo, picante en la boca, haciendo que las formulaciones basadas en estos ingredientes sean poco tolerables, en particular para el uso frecuente.

El documento US 2005/0180923 divulga pulverizadores bucales y cápsulas masticables para compuestos biológicamente activos tales como la testosterona. Las formulaciones en pulverizador usan un disolvente polar o no polar y pueden contener un propulsor.

El documento US 4596795 enseña que la disolución rápida y completa de las preparaciones de testosterona en la boca, conseguidas por derivados de ciclodextrina hidrófilos, permite una absorción eficaz de testosterona en la circulación sistémica de los hombres. Se encontró que, únicamente los complejos de testosterona de hidroxipropil-beta-ciclodextrina (HPBCD) y poli-beta-ciclodextrina eran eficaces, mientras que se encontró que la beta-ciclodextrina era ineficaz. Además la heptakis-2, 6-O-dimetil-beta-ciclodextrina en complejos parece tener solo un efecto marginal sobre la absorción de la testosterona.

Estudios adicionales, que usaban comprimidos de testosterona sublinguales formando complejos con HPBCD, mostraron que a una dosis de 5 mg, se conseguía una concentración máxima (Cmáx) de testosterona (85, 4 nmol/l) en 20 min (Stuenkel, et al., J. Clin. Endocrinol. Metabolism 1991; 72: 1054-1059) . En otros estudios que usaban comprimidos sublinguales... [Seguir leyendo]

1. Una solución de testosterona para su uso en el tratamiento del déficit de testosterona en un sujeto masculino mediante administración oromucosa, caracterizada por que dicho tratamiento comprende administrar por vía oromucosa una dosis de 10-500 µl de dicha solución a dicho sujeto masculino cada 1-4 horas, administrándose las dosis dos, tres o de 4-10 veces al día, mientras que el paciente está despierto, en la que cada dosis comprende de 100 a 1000 µg de testosterona, y en la que las dosis se administran en forma de un pulverizador, de gotas o mediante un bolígrafo dosificador.

2. Una solución de testosterona para su uso según la reivindicación 1, caracterizada por que dicho tratamiento comprende administrar 2-3 dosis por la mañana y, si fuera necesario, 2-3 dosis adicionales por la tarde.

3. Una solución de testosterona para su uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizada por que cada dosis comprende 10-250 µl de dicha solución de testosterona .

2. 100 µl de dicha solución de testosterona. 15

4. Una solución de testosterona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por que la solución de testosterona tiene una concentración de testosterona en el intervalo de 0, 1-1 % (p/v) .

5. Una solución de testosterona para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior en el tratamiento de

hipogonadismo primario, secundario o relacionado con la edad, o afecciones asociadas con el mismo tales como enfermedades hipofisarias, disfunción sexual, reducción de masa muscular y de fuerza muscular, estado depresivo, osteoporosis o reducción de la función cognitiva.

6. Una solución acuosa de testosterona para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende 0, 01-1 % p/v de testosterona en un disolvente acuoso que comprende un agente formador de complejos de beta-ciclodextrina metilada al azar para dicha testosterona.

7. Una solución de testosterona acuosa para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, comprendiendo dicha solución 0-15 % p/v de etanol; 0, 1-1, 0 % p/v de testosterona formando complejo en beta30 ciclodextrina metilada al azar; y agua.

8. Una solución acuosa de testosterona como se reivindica en la reivindicación 7, en la que la beta-ciclodextrina metilada al azar tiene un grado de sustitución en el intervalo de 1, 5 a 2, 0.

9. Una solución acuosa de testosterona como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en la que el disolvente acuoso comprende 1-10 % p/v de beta-ciclodextrina metilada al azar.

10. Una solución acuosa de testosterona como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en la que el disolvente acuoso comprende adicionalmente un alcohol C2-C5 tal como etanol o isopropanol en una cantidad de 40 10-25 % v/v.

11. Una solución no acuosa de testosterona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende 0, 1-1, 0 % p/v de testosterona en un disolvente no acuoso que comprende 4-35 % v/v de un alcohol C2-C5 y otro disolvente no acuoso farmacéuticamente aceptable.

12. Una solución no acuosa de testosterona para su uso según la reivindicación 11, caracterizada por que dicho disolvente no acuoso se selecciona de miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, otros ésteres farmacéuticamente aceptables de ácidos grasos C8-C22 y alcoholes C2-C6 y aceites vegetales.

13. Una solución no acuosa de testosterona para su uso como se reivindica en la reivindicación 11 o en la reivindicación 12, que comprende miristato de isopropilo e isosorbida de dimetilo.

14. Una solución de testosterona no acuosa para su uso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 11-13, en la que dicho disolvente no acuoso comprende 4-35 % de etanol v/v y otro disolvente no acuoso en una 55 cantidad suficiente para completar al 100 % v/v.

15. Una solución no acuosa de testosterona para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende 0, 01-1, 0 % p/v de testosterona, 0-15 % de etanol p/v y miristato de isopropilo hasta 100 % v/v.