Régimen dependiente de inmunoterapia en estado ApoE.

Una forma humanizada de un anticuerpo 3D6 que comprende una región constante de cadenas pesadas humanas con mutaciones L234A,

L235A y G237A, donde las posiciones son enumeradas por el sistema de numeración EU, donde 3D6 es un anticuerpo producido por el acceso de ATCC número PTA- 5130.

ANTECEDENTES DEL INVENTO

I. General

[0001] La enfermedad de Alzhelmer (AD - Alzheimers dlsease) es una enfermedad progresiva que resulta en demencia senil. Refiérase, en general, a Selkoe, TINS 16:403 (1993); Hardy et al., WO 92/13069; Selkoe, J. Neuropathol. Exp. Neurol. 53:438 (1994); Duff et al., Nature (Naturaleza) 373:476 (1995); Games et al., Nature (Naturaleza) 373:523 (1995). En general, la enfermedad es clasificada dentro de dos categorías: de inicio tardío, que ocurre en edades avanzadas (65 años o más) y de ¡nielo temprano, que se desarrolla mucho antes del periodo senil, es decir, entre 35 y 60 años. En ambos tipos de enfermedad, la patología es la misma pero las anormalidades tienden a ser más severas y amplias en los casos que empiezan en una edad temprana. La enfermedad es caracterizada por al menos 2 tipos de lesiones en el cerebro, ovillos neurofibrllares y placas seniles. Ovillos neuroflbrllares son depósitos ¡ntracelulares de proteínas tau asociadas con micro túbulos que consisten de dos filamentos torcidos entre sí en parejas. Las placas seniles (es decir, placas amiloldes) son áreas de neuropllas desorganizadas de hasta 150 pm de largo con depósitos amiloldes extracelulares en el centro que son visibles por medio del análisis microscópico de secciones del tejido cerebral. La acumulación de placas amiloides dentro del cerebro también se asocia con el síndrome de Down y otros desórdenes cognitivos.

[0002] El constituyente principal de las placas es un péptldo denominado Ap o péptldo amllolde (3. El péptido A(3 es un fragmento interno 4-kDa de 39-43 aminoácidos de una glicoproteína transmembranosa denominada proteína precursora amiloide (APP - amyloid precursor protein). Como un resultado del procesamiento proteolítico de APP por diferentes enzimas secretasas, Ap es encontrada principalmente en una forma corta, con una longitud de 40 aminoácidos, y en una forma larga, variando desde 42 a 43 aminoácidos de largo. Parte del dominio de transmembranas hidrofóbicas de APP se encuentra en el extremo carboxi de Ap, y podría explicar la capacidad de A[3 para aglutinarse en placas, particularmente en el caso de la forma larga. La acumulación de placas amiloides en el cerebro, eventualmente conlleva a la muerte de las células neuronales. Los síntomas físicos asociados con este tipo de deterioración neural caracterizan a la enfermedad de Alzheimer.

[0003] Algunas mutaciones dentro de la proteína APP han sido correlacionadas con la presencia de la enfermedad de Azlheimer. Refiérase, por ejemplo, a Goate et al., Nature (Naturaleza) 349:704 (1991) (valina717 a isoleucina); Chartier Harían et al., Nature (Naturaleza) 353:844 (1991)) (valina717 a glicina); Murrell et al., Science (Ciencia) 254:97 (1991) (valina717 a fenilalanina); Mullan et al., Nature Genet. 1:345 (1992) (un cambio de mutación doble lisina596-metionina596 a asparagina595-leucina596). Se piensa que tales mutaciones causan la enfermedad de Alzheimer por medio de un procesamiento incrementado o alterado de APP a Ap, particularmente el procesamiento de APP a montos incrementados de la forma larga de Ap (es decir, Ap1-42 y A(31-43). Se piensa que las mutaciones en otros genes, tales como los genes de presenilina, PS1 y PS2, afectan indirectamente al procesamiento de APP para generar montos incrementados de la forma larga de Ap (refiérase a Hardy, TINS 20: 154 (1997)). WO-A- 2006/083689 describe formulaciones para mantener la estabilidad de los polipéptidos que enlazan a Ap, por ejemplo, anticuerpos Ap. Ejemplos de formulaciones incluyen un agente de tonicidad tal como manitol y un agente amortiguador o aminoácido tal como la histidina. Otros ejemplos de formulaciones incluyen a antioxidantes en un monto suficiente para inhibir la formación de productos derivados, por ejemplo, la formación de aglutinaciones de polipéptidos de masa molecular alta, fragmentos de degradaciones de polipéptidos de masa molecular baja y sus mezclas. El anticuerpo 3D6 depositado en el ATCC con el número de depósito PTA-5130 es presentado. WO-A- 2006-034653 presenta anticuerpos anti-5T4 quiméricos y humanizados y conjugaciones anticuerpo / medicamento y los métodos para preparar y usarlos. US5,624,821 describe un anticuerpo modificado de la clase IgG en la cual por lo menos un residuo de aminoácidos en la porción constante es reemplazado por un residuo diferente, alterando una función ejecutora del anticuerpo en comparación de un anticuerpo no modificado.

[0004] La Apolipoproteína E (ApoE) codifica una proteína de procesamiento del colesterol. El gen, que mapea a 19q 13.2, tienen tres variantes alélicas: ApoE4, ApoE3, y ApoE2. La frecuencia de la versión apoE4 del gen en la población general varía, pero siempre es inferior al 30% y frecuentemente es del 8%-15%. ApoE3 es la forma más común y ApoE2 es la forma menos común. Personas con un alelo E4 usualmente tienen alrededor de dos o tres veces más el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Las personas con dos alelos E4 (usualmente alrededor del 1 % de la población) tienen un riesgo de alrededor de nueve veces más. Sin embargo, hasta personas con dos alelos E4 no siempre tienen la enfermedad de Alzheimer. Por lo menos un alelo E4 se encuentra en alrededor del 40% de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío. La examinación genética para E4 no se ha realizado rutinariamente, porque no se ha conocido como utilizar esta información para un régimen terapéutico.

RESUMEN DEL INVENTO DECLARADO

[0005] El invento suministra un anticuerpo tal como se definió en la declaración 1. En una sección, este anticuerpo es para el uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración a un paciente que tiene cero alelos ApoE4 ("paciente no portador de ApoE4") y la enfermedad de Alzheimer con un régimen efectivo del anticuerpo. Opcionalmente, las dosis son administradas cada cuatro a 16 semanas. Opcionalmente, las dosis son administradas cada 10 a 14 semanas. Opcionalmente, las dosis son administradas cada 13 semanas. Opcionalmente, las dosis son de alrededor de 0.5 miligramos/kilogramo a 2 mg/kilogramo. Opcionalmente, la dosis es de alrededor de 2 mg/kilogramo. Opcionalmente, el método también involucra el monitoreo de enemas vasogénicos, y opcionalmente la administración de un corticosteroide al paciente para tratar el edema vasogénico detectado por el monitoreo.

[0006] El anticuerpo de la declaración uno también es para el uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, que comprende la administración subcutánea a un paciente que tiene la enfermedad y una o dos copias de un alelo ApoE4 de un régimen efectivo del anticuerpo. Opcionalmente, el método también comprende el monitoreo de enemas vasogénicos. Opcionalmente, el anticuerpo es administrado con una dosis de 0.15-1 mg/kilogramo.

[0007] El número de copias de ApoE4 puede ser utilizado en la selección de diferentes regímenes para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad caracterizada por depósitos amiloides en el cerebro del paciente.

[0008] El invento suministra una forma humanizada de un anticuerpo 3D6 que comprende una región constante de una cadena pesada humana con mutaciones L234A, L235A y G237A, donde las posiciones son enumeradas por medio de un sistema de numeración EU. Él hibridoma 3D6 fue depositado con el ATCC el 8 de abril de 2003 y se le asignó el número de acceso PTA-5130. El ATCC está ubicado en 10801 University Blvd., Manassas, VA 20110. Opcionalmente, el isótopo es lgG1, lgG2 o lgG4 humano, preferiblemente lgG1. Él hibridoma 3D6 fue depositado con el ATCC el 8 de abril de 2003.

[0009] Este invento suministra además un anticuerpo humanizado aislado que comprende una secuencia de una región variable de una cadena ligera de la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 2 y una secuencia de una región variable de una cadena pesada madura de la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 3, y una región constante de una cadena pesada humana del isotipo IgG con las mutaciones L234A, L235A, y G237A, donde las posiciones son numeradas por el sistema de numeración EU. Opcionalmente, el isotipo es el isotipo lgG1 humano.

[0010] El invento también suministra un método de tratamiento o para ejecutar una profilaxis de una enfermedad caracterizada por depósitos A(3 en el cerebro del paciente que comprende la administración de un régimen efectivo del anticuerpo humanizado al paciente; donde el anticuerpo humanizado opcionalmente comprende una secuencia de una región variable de una cadena ligera madura de la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 2 y una secuencia de una región variable de una cadena pesada madura de la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 3, y una constante de una cadena pesada humana del isotipo lgG1. Opcionalmente,... [Seguir leyendo]

1. Una forma humanizada de un anticuerpo 3D6 que comprende una región constante de cadenas pesadas humanas con mutaciones L234A, L235A y G237A, donde las posiciones son enumeradas por el sistema de numeración EU, donde 3D6 es un anticuerpo producido por el acceso de ATCC número PTA- 5130.

2. El anticuerpo humanizado de la reivindicación 1, donde el isotipo es lgG1, lgG2 o lgG4, preferiblemente lgG1 humanos.

3. El anticuerpo humanizado de la reivindicación, que contiene una secuencia de región variable de cadena ligera madura de la identificación secuencia número: 2, y la secuencia de región variable de cadena pesada madura de la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 3, donde el anticuerpo tiene un isotipo IgG humano.

4. El anticuerpo humanizado de la reivindicación 1, que contiene una cadena ligera humanizada que tiene una secuencia de aminoácidos que comprende a la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 48 y una cadena pesada humanizada que tiene una secuencia de aminoácidos que comprende a la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 66 o 67.

5. Una composición farmacéutica que contiene al anticuerpo humanizado de cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

6. Un ácido nucleico aislado que codifica al anticuerpo humanizado de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que tiene una secuencia que comprende a la IDENTIFICACIÓN SECUENCIAL NÚMERO: 68, siempre y cuando los nucleótidos 1-57 que codifican a la secuencia de señalización puedan estar o no presentes.

7. El anticuerpo humanizado de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su utilización en un método para tratar o efectuar la profilaxis de una enfermedad amiloidogénica caracterizada por depósitos de amiloides de Ap en el cerebro, en un paciente que tiene cero alelos ApoE4.

8. El anticuerpo humanizado de la reivindicación 7, para su uso en la reivindicación 7, donde el paciente tiene cero alelos ApoE4 y se le administra una dosis de 0.5-2 mg/kilogramos del anticuerpo.

9. El anticuerpo humanizado de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en un método de tratamiento o de ejecución de profilaxis de una enfermedad amiloidogénica caracterizada por depósitos de amiloides de Ap en el cerebro, en un paciente que tiene uno o dos alelos ApoE4.

10. El anticuerpo humanizado de la reivindicación 9, para el uso de la reivindicación 9, donde el paciente que tiene uno o dos alelos ApoE4 se le administra una dosis de 0.15-1 mg/kilogramos del anticuerpo.

11. El anticuerpo humanizado de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, para la utilización de aquellas reivindicaciones, donde el paciente es monitoreado para detectar edemas vasogénicos, preferiblemente por medio de MRI.

12. El anticuerpo humanizado de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, para la utilización de esas reivindicaciones, donde la enfermedad amiloidogénica caracterizada por depósitos de amiloides de Ap en el cerebro es la enfermedad de Alzheimer.

13. Un anticuerpo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad caracterizada por depósitos de amiloides en el cerebro en el paciente, y por lo menos un primer o segundo régimen, donde una medida de un número de copla de ApoE4 es utilizada para seleccionar a uno de los varios regímenes.