Reducción de la carga de amiloide beta en tejido no cerebral.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en imatinib (STI-571),

LY450139, GSI-953, Flurizan, el compuesto E2012 y **Fórmula**

Compuesto 2

o una variante impermeable del mismo a la barrera hematoencefálica, para su uso en la reducción de la producción de Aß en el tejido periférico de un sujeto que tiene o está predispuesto a desarrollar un trastorno Aß.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/064430.

Solicitante: Modgene, Llc.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: P.O. Box 422 Cardiff By The Sea, CA 92007 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SUTCLIFFE,J.,GREGOR, BLOOM,FLOYD E, HILBUSH,BRIAN S.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/00 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
  • A61K31/496 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • G01N33/50 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Análisis químico de material biológico, p. ej. de sangre, de orina; Investigación o análisis por métodos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas con grupos coordinadores; Investigación o análisis inmunológico (procedimientos de medida, de investigación o análisis diferentes de los procedimientos inmunológicos en los que intervienen enzimas o microorganismos, composiciones o papeles reactivos a este efecto; procedimientos para preparar estas composiciones, procedimientos de control sensibles a las condiciones del medio en los procedimientos microbiológicos o enzimáticos C12Q).

PDF original: ES-2543987_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Reducción de la carga de amiloide beta en tejido no cerebral

La presente solicitud reivindica prioridad sobre las solicitudes provisionales de EE.UU. Nº de serie 114.459, presentada el 13 de noviembre de 2008, y 61/230.926, presentada el 3 de agosto de 2009.

Campo de la invención La presente invención se refiere a usos y composiciones para modular los niveles del péptido amiloide β (Aβ) que presentan las células no neurales (es decir, periféricas) , fluidos o tejidos. La invención también se refiere a la modulación de los niveles de Aβ a través de la modulación selectiva (por ejemplo, inhibición) de la actividad de γsecretasa en los tejidos periféricos. La invención se refiere adicionalmente a prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un trastorno, incluyendo, entre otros, un trastorno relacionado con la Aβ-neural, mediante la administración periférica de un compuesto que tiene como resultado la modulación de la γ-secretasa, ya sea directa o indirectamente. La invención también se refiere al uso de moduladores de la actividad de la γ-secretasa mediante administración periférica para prevenir, tratar o mejorar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

Antecedentes Los péptidos de amiloide-β (Aβ) son metabolitos de la proteína precursora asociada a la enfermedad de Alzheimer, la proteína precursora de β-amiloide (APP) , y se cree que son los principales determinantes patológicos de la enfermedad de Alzheimer (EA) . La EA es un trastorno neurodegenerativo que se caracteriza por el depósito dependiente de la edad de Aβ en las regiones vulnerables del cerebro, especialmente la corteza frontal y el hipocampo (Terr y RD. J Geriatr Psychiatr y Neurol 19:125-128, 2006) . El Aβ tiene un efecto patogénico, lo que lleva a la pérdida progresiva de neuronas que causa deterioro de la capacidad de esas regiones del cerebro para orquestar los procesos neurales tanto básicos como de orden superior. A medida que el deterioro empeora, el individuo afectado se enfrenta a demencia y a un empeoramiento de la calidad de vida, y, finalmente, la afección es fatal (Brookmeyer R, Johnson E, Ziegler-Graham K, Arrighi HM. Alzheimer's Dement 3:186-191, 2007; Powers JM. Neurobiol Aging 18:S53-S54, 1997) .

Se cree que el desarrollo de la EA es la consecuencia de los procesos bioquímicos naturales asociados con el envejecimiento, y que casi cada individuo manifestaría, en última instancia, síntomas de la enfermedad si vivieran el tiempo suficiente. La edad es el factor de riesgo más grande conocido para la EA, con una incidencia del 25-50 % en personas de 85 años de edad o mayores (Giacobini E. Ann NY Acad Sci 920:321-327, 2000) . Para un individuo dado, el tiempo en el que el trastorno se manifiesta es la consecuencia de una serie adicional de factores de riesgo, algunos de los cuales podrían deberse a causas ambientales, pero muchos de ellos se deben a la dotación genética del individuo: variaciones naturales en las estructuras y las actividades de los genes de un individuo produce conjuntos de proteínas cuyas complejas redes de interacciones hacen que ese individuo sea más o menos propensos a la EA. Se han identificado algunos de los genes cuyos productos proteicos afectan al riesgo de EA. por ejemplo, hay tres variantes comunes del gen que codifica la proteína sérica apolipoproteína E, que se denominan e2, e3 y e4. Los individuos que heredan un alelo que codifica e4 tienen un riesgo mayor que el promedio para sufrir EA y tienden a desarrollar la enfermedad antes que los individuos que no tienen alelos e4. Aquellos que heredan alelose4 de ambos padres se encuentran en un riesgo aún mayor de sufrir EA de inicio precoz, mientras que los individuos con alelos e2 tienen un riesgo muy bajo y desarrollan la enfermedad más tarde en su vida que el promedio, si la desarrollan (Cedazo-Minguez A. J Cell Mol Med. 11:1227-38, 2007) . También se ha descubierto que la lesión cerebral traumática y el traumatismo cerebral repetitivo aceleran el depósito de Aβ cerebral y el deterioro cognitivo. Ur y u y col., J. Neurosci. 22 (2) : 446 (2002) .

La mayoría, si no toda la EA se considera que tiene algún componente genético que está ligado al umbral de riesgo de cada individuo. Sin embargo, algunas formas de EA humana son particularmente altamente hereditarias. Estas formas hereditarias están causadas por mutaciones raras en los genes individuales que codifican proteínas que se asocian con esta enfermedad neurodegenerativa y que desempeñan un papel central en la iniciación del proceso de la enfermedad. Las mutaciones en estos genes pueden heredarse o pueden surgir esporádicamente.

Uno de estos genes codifica la proteína precursora de amiloide (APP) (Tanzi RE. Ann Med. 21:91-94, 1989) . La APP es una proteína de membrana cuya función bioquímica es actualmente desconocida. Se sabe que la APP es un sustrato de la proteólisis por varias proteasas endógenas y que la proteólisis libera fragmentos que tienen diversas estructuras. Dos de las actividades de la proteasa se conocen como β-secretasa y γ-secretasa. La proteólisis de la APP por la β-secretasa genera un fragmento que posteriormente puede ser escindido por la γ-secretasa en múltiples sitios para producir los péptidos Aβ. La γ-secretasa es un complejo de varias proteínas (incluyendo la presenilina 1 y presenilina 2) , y la escisión de la APP por la γ-secretasa produce múltiples isoformas de Aβ, que van desde 37 hasta 43 restos de aminoácidos (véase, por ejemplo, Steiner H, Fluhrer R, Haass C., J Biol Chem. 2008 Jul 23) . Se piensa que una forma de 42 residuos de Aβ es la más patogénica (Wolfe MS. Biochemistr y 45:7931-7939, 2006) . El fragmento Aβ de 42 residuos forma estructuras oligoméricas, que, además de la formación de las placas que se depositan en el cerebro afectado por la EA, se cree que causan déficit cognitivos (Barten DM, Albright CF. Mol Neurobiol 37:171-186, 2008) .

Se generan variaciones de la APP que predisponen al clúster de EA en las proximidades de los sitios de escisión proteolítica, que afectan a la velocidad a la que se generan fragmentos de Aβ patogénicos, su estabilidad, y su capacidad para formar oligómeros (Selkoe DJ. Physiol Rev 81:741-766, 2001) . Las personas que heredan estas variaciones de la APP suelen mostrar signos de EA a la edad de 50 años, mientras que la EA esporádica no es frecuente hasta que los individuos llegan a los 70 años de edad (Waring SC, Rosenberg RN. Arch Neurol. 65:32934, 2008) .

La identidad molecular completa de la enzima γ-secretasa todavía se desconoce. La presenilina 1, o la presenilina 2 estrechamente relacionada, es necesaria para la actividad γ-secretasa. La actividad γ-secretasa se reduce un 80 % en las células cultivadas derivadas de embriones con deleción genética de la presenilina 1. Toda la actividad de la γsecretasa se pierde en las células que carecen tanto de presenilina 1 como de presenilina 2. Los inhibidores peptidomiméticos de la actividad γ-secretasa se pueden reticular a las presenilinas 1 y 2, lo que sugiere que estas proteínas son subunidades catalíticas para la escisión. Sin embargo, la actividad de la γ-secretasa aislada de cromatografías de células como un complejo grande de > 1 M dalton. En estudios genéticos recientes se han identificado tres proteínas más necesarias para la actividad γ-secretasa; nicastrina, APH-1 y la pen-1. (Francis y col., 2002, Developmental Cell 3 (1) : 85-97; Steiner y col., 2002, J. Biol. Chemistr y : 277 (42) : 3906239065; y Li y col., 2002, J. Neurochem. 82 (6) : 1540-1548) . La acumulación de la presenilina en complejos de alto peso molecular está alterado en las células que carecen de estas proteínas. Variaciones raras en los genes que codifican los componentes presenilina 1 y presenilina 2 de la γ-secretasa también confieren un alto riesgo de EA de inicio precoz (Waring SC, Rosenberg RN. Arch Neurol. 65:329-34, 2008) .

Una tercera enzima, la α-secretasa, escinde la proteína precursora entre los sitios de escisión β y γ, lo que impide la producción de Aβ y liberando un péptido de aproximadamente 3 kDa conocido como P3, que es no patológico. Tanto la escisión de β-como de α-secretasa también da lugar a fragmentos terminales solubles secretadas de APP, conocidos como sAPPβ y sAPPα, respectivamente. Se ha sugerido que el fragmento sAPPα es neuroprotector.

Como consecuencia de estas observaciones genéticas y una considerable experimentación bioquímica y neuroanatómica, ha surgido el modelo de que los acontecimientos bioquímicos que aumentan la producción y acumulación de Aβ, particularmente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en imatinib (STI-571) , LY450139, GSI-953, Flurizan, el compuesto E2012 y

Compuesto 2

o una variante impermeable del mismo a la barrera hematoencefálica, para su uso en la reducción de la producción de Aβ en el tejido periférico de un sujeto que tiene o está predispuesto a desarrollar un trastorno Aβ.

2. El compuesto para su uso de la reivindicación 1, en del que el trastorno de Aβ es un trastorno cerebral de Aβ.

3. El compuesto para su uso de la reivindicación 1 o 2, en el que el tejido periférico es hígado.

4. El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho compuesto tiene un coeficiente de reparto menor de 2, 0, preferentemente menor de 1, 5, aún más preferente menor de 1, 0.

5. El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho compuesto no atraviesa sustancialmente la barrera hematoencefálica.

6. El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el trastorno cerebral de Aβ es 15 enfermedad de Alzheimer.

7. El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 formulado como un medicamento para administración oral.

8. El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, formulado como un medicamento que

comprende además una cantidad eficaz de un segundo agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno 20 cerebral de Aβ.

9. El compuesto para su uso de la reivindicación 8, en el que dicho agente terapéutico comprende un agente seleccionado del grupo que consiste en cannabinoides, dimebom, prednisona, ibuprofeno, naproxeno, indometacina; estatinas, moléculas selectivas del receptor de estrógenos, antihipertensores, alfa-bloqueantes, beta-bloqueantes, alfa-beta bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, bloqueantes de los receptores de angiotensina, bloqueantes de los canales de calcio, diuréticos, AINE y antioxidantes.

10. El compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho imatinib está en forma de la sal mesilato.


 

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