Pulverización de fentanilo sublingual.

Formulación de fentanilo sublingual no propelente que comprende unas gotitas de líquido discretas de una cantidad eficaz de fentanilo en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable,

presentando dichas gotas un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 10 micrómetros, en la que dicha formulación de fentanilo está configurada para el suministro sublingual y en la que la formulación sublingual comprende desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,8% en peso de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, desde aproximadamente 20% a aproximadamente 60% en peso de etanol; y desde aproximadamente 4% a aproximadamente 6% en peso de propilenglicol.

Pulverización de fentanilo sublingual.

Campo de la invención

La invención se refiere a formulaciones sublinguales que contienen fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, adecuadas para la administración en el ser humano, y a métodos para el tratamiento con las formulaciones sublinguales.

Antecedentes de la invención

El fentanilo es un agonista del opioide p con una potencia analgésica aproximadamente 8 a 1 veces la de la morfina. En el contexto clínico, el fentanilo ejerce sus efectos farmacológicos principales sobre el sistema nervioso central. Sus acciones primarias son analgésica y sedante.

Los efectos analgésicos del fentanilo se relacionan con el nivel sanguíneo del fármaco. En general, la concentración eficaz mínima y la concentración a la que se produce toxicidad se incrementan a mayor tolerancia a todos y cada uno de los opioides. La velocidad de desarrollo de la tolerancia varía ampliamente entre individuos. Todos los agonistas de receptor de opioide p, incluyendo el fentanilo, producen depresión respiratoria dependiente de la dosis. El riesgo de depresión respiratoria típicamente es menor en los pacientes que reciben terapia crónica de opioides quienes desarrollan tolerancia a la depresión respiratoria y a otros efectos de los opioides. Puede producirse depresión respiratoria grave o fatal, incluso a dosis recomendadas, en individuos vulnerables.

El fentanilo administrado por vía oral está sometido a efecto de metabolismo de primer paso, ya que 5% o más del fentanilo administrado por vía oral no resulta absorbido. Se han utilizado otras formas de administración, tales como la parenteral, la bucal y la transdérmica, para reducir o evitar este efecto de primer paso para el fentanilo.

El fentanilo se encuentra disponible actualmente en forma inyectable, de pastilla (por ejemplo Actiq®) y como sistema transdérmico (por ejemplo Duragesic® 25, 5, 75 y 1 pg de fentanilo por cada hora). Duragesic® proporciona una administración sistémica continua del fentanilo durante aproximadamente 72 horas. Duragesic® está indicado en el control del dolor crónico en pacientes que requieren analgesia de opioide continua para el dolor que no se controla óptimamente con medios inferiores, tales como combinaciones de acetaminofeno-opioide, analgésicos no esteroideos, o la administración pm (según se requiera) de opioides de acción corta. Duragesic® típicamente no resulta adecuado para pacientes que experimentan dolor agudo debido al retraso en la absorción del fentanilo a través del parche o para el dolor posoperatorio debido a que podría resultar hipoventilación grave o potencialmente letal.

Actiq® es una formulación sólida de citrato de fentanilo destinada para la administración transmucosal oral. Actiq® es una pastilla unida a un soporte similar en forma a una paleta. El soporte supuestamente está destinado a que resulte posible retirar la unidad Actiq® de la boca en el caso de que aparezcan signos de un efecto excesivo del opioide durante la administración. Actiq® está indicado para el control del dolor intercurrente del cáncer en pacientes con neoplasias malignas que ya están recibiendo y toleran la terapia de opioides para dolor de fondo persistente del cáncer. Actiq® está contraindicado en el control del dolor agudo o postoperatorio.

Los comprimidos y las pastillas sublinguales (por ejemplo Actiq®) que pueden utilizarse para el dolor agudo o el dolor intercurrente adolecen de determinadas desventajas. Una desventaja, entre otras, es que tras la ingesta, el agente activo en estos agentes farmacéuticos en primer lugar debe liberarse y dispersarse antes de que se encuentre disponible para la absorción en forma disuelta. Además, la farmacocinética de absorción del fentanilo de Actiq® puede variar según la fracción de la dosis que resulte absorbida a través de la mucosa oral y la fracción que se haya deglutido. Además, determinadas pastillas pueden encontrarse en forma de un caramelo, que requiere supervisión médica y podría resultar socialmente cuestionable.

Existe una necesidad en la técnica de una formulación sublingual, incluyendo el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado del mismo, que resulte adecuada para el control eficaz del dolor.

Sumario y objetivos de la invención

Es un objetivo de la invención proporcionar una formulación de fentanilo adecuada para la administración sublingual para el control eficaz del dolor.

Es un objetivo de determinadas formas de realización de la invención proporcionar métodos y composiciones capaces de inducir rápidamente un estado de sedación, analgesia y/o anestesia.

Es un objetivo adicional de determinadas formas de realización de la invención proporcionar métodos y composiciones para la administración de fentanilo que minimizan la infradosificación y/o la sobredosificación de un paciente que requiere de la terapia de fentanilo.

Es un objetivo adicional de determinadas formas de realización de la invención proporcionar métodos y composiciones adecuados para el tratamiento del dolor intercurrente en pacientes que están recibiendo tratamiento para el dolor crónico.

Es un objetivo adicional de determinadas formas de realización de la presente invención proporcionar un método para la administración sublingual de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, en una cantidad controlada para el tratamiento del dolor.

Es un objetivo adicional de determinadas formas de realización de la presente invención proporcionar una forma de administración de un analgésico opioide que pueda administrarse por vía sublingual de manera que provoca una absorción sublingual sustancial sin riesgo sustancial de que la dosis pase al interior de los pulmones del receptor.

Los objetivos anteriormente indicados y otros se consiguen a partir de la presente invención, que se refiere en parte a un método para administrar por vía sublingual fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, con el fin de proporcionar un alivio de acción rápida en una formulación en la que una parte sustancial del fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, no pase al interior de los pulmones del paciente.

En determinadas formas de realización, la presente invención se refiere a una formulación sublingual de fentanilo que comprende gotitas de líquido discretas que comprenden una cantidad eficaz de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, presentando dichas gotas un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 1 micrómetros, preferentemente de por lo menos aproximadamente 2 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2 micrómetros.

En determinadas formas de realización, la presente invención se refiere a una formulación sublingual de fentanilo que comprende gotitas de líquido discretas de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, presentando dichas gotas una distribución de tamaños de entre aproximadamente 5 micrómetros y aproximadamente 5 micrómetros, preferentemente de entre aproximadamente 1 micrómetros y aproximadamente 2 micrómetros, preferentemente de entre aproximadamente 2 micrómetros y aproximadamente 1 micrómetros, más preferentemente de entre aproximadamente 3 micrómetros y aproximadamente 7 micrómetros.

En determinadas formas de realización preferidas, ninguna de las partículas presenta un diámetro que permita que el fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, se libere en el pulmón con la administración sublingual.

En determinadas formas de realización, la presente invención se refiere a una dosis unitaria de una formulación sublingual de fentanilo, comprendiendo dicha dosis unitaria gotas de líquido discretas de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un derivado del mismo, y un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, presentando dichas gotas un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 1 micrómetros, preferentemente de por lo menos aproximadamente 2 micrómetros, más preferentemente un diámetro medio de entre aproximadamente 2 y aproximadamente 2 micrómetros.

En determinadas formas de realización, la presente invención se refiere a una dosis unitaria de una formulación sublingual de fentanilo, comprendiendo dicha dosis unitaria gotitas de líquido discretas de fentanilo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado del mismo, y un vehículo líquido... [Seguir leyendo]

1. Formulación de fentanilo sublingual no propelente que comprende unas gotitas de líquido discretas de una cantidad eficaz de fentanilo en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, presentando dichas gotas un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 1 micrómetros, en la que dicha formulación de fentanilo está configurada para el suministro sublingual y en la que la formulación sublingual comprende desde aproximadamente ,1% a aproximadamente ,8% en peso de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, desde aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso de etanol; y desde aproximadamente 4% a aproximadamente 6% en peso de propilenglicol.

2. Formulación de fentanilo sublingual según la reivindicación 1, en la que dichas gotitas de líquido discretas presentan una distribución de tamaños desde aproximadamente 1 pm a aproximadamente 2 pm.

3. Formulación de fentanilo sublingual según la reivindicación 1, en la que dichas gotitas de líquido presentan un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 2 micrómetros.

4. Formulación de fentanilo sublingual según la reivindicación 1, que comprende además un ¡ntensíficador de la absorción, comprendiendo la formulación desde aproximadamente ,1% a aproximadamente 1% en peso de un intensificador de la absorción.

5. Formulación de fentanilo sublingual según la reivindicación 4, en la que dicho intensificador de la absorción es la triacetina.

6. Dispositivo de dosis unitaria para la administración sublingual de una formulación de fentanilo sublingual según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

un depósito que contiene una dosis unitaria de dicha formulación de fentanilo sublingual; y

un accionador que cuando es accionado suministra una dosis terapéuticamente eficaz de la formulación líquida en forma de gotitas de líquido que presentan un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 1 micrómetros, y en el que dicha dosis unitaria suministrada comprende desde aproximadamente 1 pg a aproximadamente 1 mg de fentanilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Dispositivo de dosis unitaria según la reivindicación 6, que comprende además un tapón que comprende un material que impide o impide sustancialmente la absorción del fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el tapón es un componente de un embalaje primario del dispositivo que afecta a las características de pulverización de la formulación líquida.

8. Dispositivo según la reivindicación 7, en el que el dispositivo comprende además una junta que comprende un material que impide o impide sustancialmente la absorción del fentanilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Dispositivo según la reivindicación 7 u 8, en el que dichas gotitas de líquido presentan un diámetro medio de por lo menos aproximadamente 2 micrómetros.

1. Dispositivo según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que dichas gotitas de líquido presentan una distribución de tamaños desde aproximadamente 5 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros.

11. Dispositivo según la reivindicación 6, que incluye además un mecanismo de bloqueo que permite la administración de una dosis y bloquea la administración adicional durante un periodo de tiempo determinado.