Profármacos de derivados de imidazol moduladores de LXR.

Un compuesto, un isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionados entre el grupo que consiste en:**Fórmula**

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Profármacos de derivados de imidazol moduladores de LXR Campo de la invención

La presente invención proporciona compuestos de imidazol profármacos útiles como moduladores de los receptores nucleares, incluyendo el receptor hepático X (LXR), y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. La presente invención proporciona además dichos compuestos para su uso en el tratamiento y prevención de enfermedades o trastornos mediados por la actividad de receptores nucleares, incluyendo el LXR y/o la actividad de receptores nucleares huérfanos.

Antecedentes de la invención

Los receptores nucleares son una superfamilia de proteínas reguladoras que están estructuralmente y funcionalmente relacionadas y son receptores de, por ejemplo, esteroides, retinoides, vitamina D y hormonas tiroideas (véase, por ejemplo, Evans, Science, 240:889-895 (1988)). Estas proteínas se unen a elementos de actuación c/s en los promotores de sus genes diana y modulan la expresión génica en respuesta a los ligandos de los receptores.

Los receptores nucleares pueden clasificarse basándose en sus propiedades de unión al ADN (véase, por ejemplo, Evans, Supra, y Glass, Endocr. Rev., 15: 391-407 (1994)). Por ejemplo, una clase de receptores nucleares incluye los receptores de glucocorticoides, los estrógenos, los andrógenos, la progesterona y los mineralocorticoides que se unen como homodímeros a elementos de respuesta hormonal (HRE) organizados como repeticiones invertidas (véase, por ejemplo, Glass, Supra). Una segunda clase de receptores, que incluye aquellos activados por el ácido retinoico, la hormona tiroidea, la vitamina D3, los ácidos grasos/proliferadores de peroxisomas (es decir, los receptores activados por el proliferador de peroxisoma o PPAR) y la ecdisona, se unen a los HRE como heterodímeros con un compañero común, los receptores de retinoide X (es decir, RXR, también conocidos como los receptores del ácido 9-c/s retinoico; véase, por ejemplo, Levin et al., Nature, 355: 359-361 (1992) y Heyman et al., Cell, 68: 397-406 (1992)).

Los RXR son singulares entre los receptores nucleares porque se unen al ADN como homodímeros y son necesarios como compañeros heterodiméricos para que varios receptores nucleares adicionales se unan al ADN (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al., Cell, 83: 841-850 (1995)). Los últimos receptores, denominados la subfamilia de receptores nucleares de clase II, incluyen muchos que están establecidos o implicados como importantes reguladores de la expresión génica. Hay tres genes RXR (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al., Genes Dev., 6: 329-344 (1992)), que codifican para RXRa, -p y -y, todos los cuales son capaces de heterodimerizar con cualquiera de los receptores de clase II, aunque parece que existen preferencias por distintos subtipos de RXR por parte de los receptores compañeros in vivo (véase, por ejemplo, Chiba et al., Mol. Cell. Biol., 17: 3013-3020 (1997)). En el hígado adulto, el RXRa es el más abundante de los tres RXR (véase, por ejemplo, Mangelsdorf et al., Genes Dev., 6: 329-344 (1992)), lo que sugiere que podría tener un papel destacado en las funciones hepáticas que implican regulación por los receptores nucleares de clase II. Véase también, Wan et al., Mol. Cell. Biol., 20: 4436- 4444 (2000).

El LXRa se encuentra predominantemente en el hígado, encontrándose niveles más bajos en el riñón, el intestino, el bazo y el tejido adrenal (véase, por ejemplo, Willy et al., Genes Dev., 9 (9): 1033-1045 (1995)). El LXRp es ubicuo en los mamíferos y se encontró en casi todos los tejidos examinados. Los LXR son activados por ciertos derivados oxidados de colesterol de origen natural (véase, por ejemplo, Lehmann et al., J. Biol. Chem., 272 (6): 3137-3140 (1997)). El LXRa es activado por el oxicolesterol y promueve el metabolismo del colesterol (Peet et al., Cell, 93: 693- 704 (1998)). Por tanto, los LXR parecen desempeñar un papel, por ejemplo, en el metabolismo del colesterol (véase, por ejemplo, Janowski et al., Nature, 383: 728-731 (1996)).

El receptor nuclear LXR juega un papel crítico en el control coordinado del metabolismo del ácido biliar, el colesterol y los triglicéridos para mantener la homeostasis lipídica. Los LXR y los genes regulados por ácidos biliares/oxiesterol son dianas potenciales para el desarrollo de terapias farmacológicas para la disminución del colesterol sérico y para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y hepáticas. Los compuestos con actividad en el LXR pueden tener efectos profundos en la homeostasis lipídica y pueden controlar más eficazmente la enfermedad o los trastornos en los que está implicado el LXR. Esto se logra mediante la regulación de múltiples genes implicados en la homeostasis del colesterol, incluyendo el Cyp7a1, un miembro de la familia de enzimas del citocromo P450 y la etapa limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos biliares, así como de los transportadores ABC de membrana ABCA1, ABCG1, ABCG5 y ABCG8. El ABCA1 es crítico en la salida de colesterol y fosfolípidos hacia lipoproteínas pobres en lípidos tales como la ApoA-l contribuyendo de este modo a un aumento en los niveles plasmáticos de HDL. Además, el ABCG5 y el ABCG8 parecen mediar la absorción intestinal del colesterol disminuida y facilitar la salida de colesterol desde las células del hígado a la bilis. Desafortunadamente, además del efecto anti-aterogénico de los agonistas de LXR, los estudios en sistemas de cultivos celulares y modelos animales han demostrado que los agonistas de LXR aumentan los niveles plasmáticos de triglicéridos y la lipogénesis hepática y promueven el

aumento de la producción de partículas de llpoproteínas VLDL. Schultz et al., Genes Dev., 14: 2831-2838 (2000); Repa et al., Genes Dev., 14: 28119-2830 (2000). Las estrategias para minimizar los efectos indeseables sobre los lípldos Incluyen la identificación de compuestos selectivos para LXRp que también sean agonistas parciales. Los agonistas parciales pueden presentar activación tejido-específica o represión de los receptores nucleares, como se demostró para el tamoxifeno anti-estrógeno, que funciona como un antagonista de la señalización de estrógenos en el tejido mamario y como un agonista en el útero. La caracterización de ratones nulos para isoformas específicas del LXR indica que el LXRa es el mediador predominante de la actividad del LXR en el hígado. En los macrófagos, sin embargo, el LXR solo es suficiente para mediar los efectos de los ligandos de LXR sobre la expresión del gen diana. Por tanto, los compuestos con actividad limitada del LXRa deberían tener actividad anti-aterogénica limitando al mismo tiempo los efectos hepáticos no deseados.

La actividad de receptores nucleares se ha implicado en varias enfermedades y trastornos, incluyendo, pero sin limitación, la hipercolesterolemia (véase, por ejemplo, la publicación PCT N° WO 00/57915), la osteoporosis y la deficiencia de vitaminas (véase, por ejemplo, la patente de los EE.UU. N° 6.316.503), la hiperlipoproteinemia (véase, por ejemplo, la publicación PCT N° WO 01/60818), la hipertrigliceridemia, la lipodistrofia, la hiperglucemia y la diabetes mellitus (véase, por ejemplo, la publicación PCT N° WO 01/82917), la aterosclerosis y los cálculos biliares (véase, por ejemplo, la publicación PCT N° WO 00/37077), los trastornos de la piel y las membranas mucosas (véanse, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. N° 6.184.215 y 6.187.814 y la publicación PCT N° WO 98/32444), el acné (véase, por ejemplo, la publicación PCT N° WO 00/49992) y el cáncer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer (véase, por ejemplo, la publicación PCT N° WO 00/17334). La actividad de los receptores nucleares, incluyendo los LXR, el FXR y el PPAR, y los receptores nucleares huérfanos, se ha implicado en procesos fisiológicos incluyendo, pero sin limitación, la biosíntesis de ácidos biliares, el metabolismo del colesterol o el catabolismo y la modulación del gen de la colesterol 7-alpha-hidroxilasa (CYP7A1), la transcripción (véase, por ejemplo, Chiang et al., J. Biol. Chem., 275: 10918-10924 (2000)), el metabolismo de la HDL (véase, por ejemplo, Urizar et al., J. Biol. Chem., 275: 39313-39317 (2000) y la publicación PCT N° WO 01/03705) y el aumento de la salida de colesterol y el aumento de la expresión de la proteína transportadora con casete de unión a ATP (ABC1) (véase, por ejemplo, la publicación PCT N° WO 00/78972).

Por tanto, los inventores reconocieron que existe una necesidad de compuestos, composiciones y métodos para modular la actividad de los receptores nucleares LXR de formas que separen los efectos deseables sobre el metabolismo del colesterol y la aterogénesis del aumento de los niveles plasmáticos de triglicéridos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, un isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionados entre el grupo que consiste en:

o

Cl

HO

N

2. Un compuesto, un isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 que son

3. Un compuesto, un isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la reivindicación 1 que son

ci

Cl

F'

OPCOH OH

V"

F O

4. El compuesto de la reivindicación 2 que es una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde la sal farmacéuticamente aceptable comprende la sal de etanolato de di-(2-amino-2-(h¡drox¡metil)propanodiol).

6. Una composición que comprende al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-5 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

7. La composición de la reivindicación 6 que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.

8. Un compuesto, un isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en terapéutica.

9. Un compuesto, un isótopo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno seleccionados entre aterosclerosls, resistencia a la insulina, osteoartritis, ictus, hiperglucemla, dlsllpldemla, psoriasis, arrugas en la piel por envejecimiento y por UV, diabetes, cáncer, inflamación, trastornos inmunológicos, trastornos lipidíeos,

5 obesidad, degeneración macular, afecciones caracterizadas por una función de la barrera epidérmica alterada, afecciones por diferenciación alterada o exceso de proliferación de la epidermis o de las membranas mucosas, o trastornos cardiovasculares.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad o el trastorno son 10 aterosclerosis, diabetes o dislipidemia.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad o el trastorno es

aterosclerosis.

15 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la enfermedad o el trastorno es

diabetes.