Proceso para la preparación de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C3-C21-fenil)etil]propano-1,3-dioles.

Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

**Fórmula**

en el que R1 es hidrógeno o alquilo C1-18;

que comprende:

(a) reducir un compuesto de la Fórmula (III):**Fórmula**

en el que R2 es un grupo acilo; y "----" representa un tercer enlace opcional por hidrogenación en presencia de un catalizador;

para formar un compuesto de la Fórmula (II):**Fórmula**

(b) desproteger el compuesto de Fórmula (II) para formar un compuesto de Fórmula (I); y

(c) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

Proceso para la preparación de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C3-C21-fen¡l)et¡l]propano-1,3-d¡oles

La presente invención se refiere a procesos para la producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2-2o-fen¡l)et¡l]propano-1,3- dioles, y a compuestos para uso de éstos.

5 Los 2-amino-2-[2-(4-alqu¡l-C2-2o-fen¡l)et¡l]propano-1,3-d¡oles se describen en EP-A-1627406 cuya descripción relevante se incorpora en la presente memoria por referencia. Tomando como base la actividad observada, se ha encontrado que los compuestos son útiles como inmunosupresores. De acuerdo con esto, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de rechazo agudo de aloinjerto, enfermedades autoinmunes o rechazo de xenoinjerto. Un compuesto particular de este tipo es FTY720, es decir, 2-amino-2-[2-(4-octilfen¡l)et¡l]propano-1,3-d¡ol, 10 que tiene la estructura siguiente:

Se ha encontrado que FTY720 es útil en la prevención de enfermedades autoinmunes, tales como esclerosis múltiple. FTY720 es el modulador del receptor de esfingosina 1-fosfato (SIP) original que ha sido efectivo en ensayos clínicos para la Esclerosis Múltiple.

15 W01995/03271, Pelliciari et al, J. Med. Chem 1994, No. 37, páginas 647-655 y ChemMedChem 2006, No. 1,

páginas 528-531, así como Friedrich et al., Synlett. 2002, No. 4, páginas 619-621, describen determinados derivados de ácido 2-amino-4-fenil-4-oxo-butírico.

WO 00/27798 describe varios procesos para la preparación de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2-2o-fen¡l)et¡l]propano-1,3- dioles. Algunos de estos procesos se ¡lustran en el esquema de reacción siguiente en relación con la producción de 20 FTY720, usando los numerales de referencia proporcionados en la publicación:

OH

(CH,),CH,

(16)

BrCH,CtO)C)

Los procesos anteriores implican la formación del intermedio 18 mediante la acilación del compuesto 16. Sin embargo, el proceso de acilación resulta en una mezcla de productos sustituidos en orto, meta y para. Ninguno de estos productos tiene actividad biológica. Existe una necesidad de procesos para producir 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2- 5 2o-fenil)etil]propano-1,3-dioles, en particular FTY720 y sales de éste, que tengan regioselectividad mejorada para la posición para del anillo de benceno.

Además, los procesos anteriores implican muchas etapas, es decir, muchas purificaciones o separaciones de los intermedios entre cada etapa, bien, por ejemplo, por cristalización, extracción filtración y/o precipitación. Existe una necesidad de una ruta de producción mejorada que requiera menos purificaciones de intermedios o procesamiento.

10 Según la presente invención, se proporcionan nuevos procesos para la producción de 2-amino-2-[2-(4-alquil-C2-20- fenil)etil]propano-1,3-dioles, en particular FTY720, en forma libre o en forma de sal. Los procesos y otra materia relacionada de la presente invención se proporcionan en las reivindicaciones que se incorporan aquí por referencia, y en la descripción posterior.

Los nuevos procesos de la invención pueden llevarse a cabo en un modo de flujo continuo, por ejemplo, como una 15 reacción en cascada multi-componente. Por ejemplo, la base libre de FTY720 podría desarrollarse de una manera continua, por ejemplo, sólo en una etapa. Este método mejorado puede reducir o incluso eliminar la necesidad de

purificar o separar los diferentes intermedios. El proceso de la Invención puede reducir o incluso eliminar las purificaciones y separaciones entre las etapas.

La presente Invención proporciona procesos para la producción de 2-amlno-2-[2-(4-alqull-C2-2o-fen¡l)et¡l]propano-1,3- dioles, en particular FTY720, en forma libre o en forma de sal, en un flujo continuo, por ejemplo, una reacción Dominó multi-componente.

La reacción en cascada multi-componente (o reacciones Dominó multi-componente) se definen como secuencias de reacciones elementales uní o bl-moleculares que proceden sin el aislamiento de Intermedios o procesamiento de los compuestos formados en la o las etapas previas. Según la invención, los reactivos pueden añadirse en un orden secuencial bien definido, con o sin modificar las condiciones entre sus adiciones. En otra realización, todos los reactivos están presentes desde el comienzo del proceso, y las condiciones se cambian secuenclalmente.

Las reacciones Dominó multi-componente se conocen en la técnica, y se describen, por ejemplo, en "Domino Reactions ¡n Organic Synthesls", Angew. Chem. Int. Ed. Vol. 46, 17 Páginas: 2977-2978.

En un primer aspecto, se proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (I), por ejemplo FTY720, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

en el que es hidrógeno o alquilo Ci-is¡ que comprende:

(a) reducir un compuesto de la Fórmula (III):

6)

en el que R^ es un grupo acilo; y "" representa un tercer enlace opcional, por hidrogenación en presencia de un catalizador;

para formar un compuesto de la Fórmula (II):

(b) desproteger el compuesto de Fórmula (II) para formar un compuesto de Fórmula (I); y

(c) opcionalmente, convertir el compuesto de Fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

La reducción del compuesto de Fórmula (III) a un compuesto de Fórmula (II) se consigue por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como un catalizador Pd-C.

Un compuesto de Fórmula (III) se obtiene por acoplamiento catalizado por metal, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (V):

en el que R" es un grupo saliente y es un grupo acllo; con un compuesto de la Fórmula (VI):

(VI)

5 en el que R^ es hidrógeno o alquilo Ci-is.

El acoplamiento de los compuestos de Fórmulas (V) y (VI) se consigue usando procesos conocidos en la técnica, concretamente reacciones de acoplamiento catalizadas por metal. Es digno de mención particular el acoplamiento de Sonogashlra (véase, por ejemplo, Synthesls (5), 761, (2007); Catalysls Communications, 7, 377 (2006); Org. Synth. Coll., 9, 117 (1998); Tet. Lett., 50, 4467 (1975); J.O.C, 63, 8551 (1998); Djakovltch et al., Adv. Synth. Catal. 10 346, 1782-1792 (2004); o Flua et al., Journ. Org. Chem., 71, 2535 (2006)). Así, en una realización particular, la

reacción de los compuestos de Fórmulas (V) y (VI) se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio. También pueden estar presentes uno o ambos de un co-catallzador de cobre y una amina.

Como ejemplo, el catalizador de paladio puede comprender uno o más ligandos seleccionados de ligandos halo (por ejemplo, cloro) y fosflna (por ejemplo, trlfenllfosflna). El co-catalizador de cobre puede ser, por ejemplo, un haluro de 15 cobre, por ejemplo, yoduro de cobre. La amina puede ser, por ejemplo, trietilamina.

Un compuesto de Fórmula (V) puede obtenerse reduciendo un compuesto de la Fórmula (Vil):

(VH)

en el que cada R^ es Independientemente alquilo C1-4, R^ es un grupo acilo y R" es un grupo saliente.

Como ejemplo, la reducción del compuesto de Fórmula (Vil) puede conseguirse usando un agente reductor tal como 20 un borohidruro de metal alcalino. Es digno de mención particular el borohldruro de sodio.

Un compuesto de Fórmula (Vil) en el que R" es bromo se obtiene haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII):

Rb(0)C

NHR^

C(0)OF^

(Vili)

en el que R^ es como se ha definido anteriormente para un compuesto de la fórmula Vil 25 con un compuesto de la Fórmula (IX):

en el que es un grupo saliente y R" es bromo.

La reacción de los compuestos de Fórmulas (VIII) y (IX) se lleva a cabo en presencia de una base capaz de abstraer el protón del átomo de carbono localizado en a respecto al átomo de nitrógeno del compuesto de Fórmula (VIII). Las bases ejemplares incluyen etanolato de sodio (etóxido de sodio).

5 Un compuesto de Fórmula (III) también se obtiene reduciendo un compuesto de la Fórmula (X):

R^0(0)C-^-

C(0)0R

(X)

en el que cada R^ es un grupo acilo, R^ es independientemente alquilo C1-4, R^ es hidrógeno o alquilo C1-18 y "" representa un tercer enlace opcional.

Como ejemplo, la reducción del compuesto de Fórmula (X) puede conseguirse usando un agente reductor tal como 10 un borohidruro de metal alcalino. Es digno de mención particular el borohidruro de sodio.

Un compuesto de Fórmula (X) se obtiene por acoplamiento catalizado por metal, haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (Vil):

R^NH

R^O(Q)C-^-

1. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

O

en el que es hidrógeno o alquilo Ci.is; que comprende:

(a) reducir un compuesto de la Fórmula (III):

en el que R^ es un grupo acilo; y "" representa un tercer enlace opcional por hidrogenación en presencia de un catalizador;

para formar un compuesto de la Fórmula (II):

R^NH

OH

(ID;

(b) desproteger el compuesto de Fórmula (II) para formar un compuesto de Fórmula (I); y

(c) opclonalmente, convertir el compuesto de Fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

H,l HO

OH

en el que R^ es hidrógeno o alquilo Ci.is; que comprende:

(a) reducir un compuesto de la Fórmula (X):

R^NH

R0(0)C-

C(0)0FT

en el que es un grupo protector; cada R^ es independientemente alquilo C1.4; y "" representa un tercer enlace opcional

por hldrogenaclón en presencia de un catalizador; para formar un compuesto de la Fórmula (IV):

R^NH

R^O(0)C-^j-

R

C(0)0R"

(IV)

(b) reducir el compuesto de Fórmula (IV) con un agente reductor para formar un compuesto de la Fórmula i

R^NH

(")

(c) desproteger el compuesto de Fórmula (II) para formar un compuesto de Fórmula (I); y

(d) opclonalmente, convertir el compuesto de Fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

3. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

en el que R^ es hidrógeno o alquilo Ci.is; que comprende:

(a) reducir un compuesto de la Fórmula (X):

R NH

Rb(0)C-^-

C(0)OR

(¡)

(X)

en el que R^ es un grupo acllo; cada R^ es Independientemente alquilo C1-4; y "" representa un tercer enlace opcional;

para formar un compuesto de la Fórmula (II):

R'

(I!)

(b) desproteger el compuesto de Fórmula (II) para formar un compuesto de Fórmula (I); y

(c) opclonalmente, convertir el compuesto de Fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

4. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (II) o una sal de éste:

-1

en el que es hidrógeno o alquilo Ci.is; y R^ es un grupo acllo;

que comprende reducir un compuesto de la Fórmula (III) o la Fórmula (X):

O.

R^NH

^0(0)C^Y

C{0)0R

(X)

en los que es un grupo acilo; cada R^ es independientemente alquilo C1.4; y "" representa un tercer enlace 10 opcional.

5. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (III) o una sal de éste:

en el que R^ es hidrógeno o alquilo Ci-is; R^ es un grupo acilo; y"" representa un tercer enlace opcional, que comprende:

15 (a) hacer reaccionar, por acoplamiento catalizado por metal, un compuesto de la Fórmula (V):

en el que R4 es un grupo saliente; con un compuesto de la Fórmula (VI):

o;

(b) reducir un compuesto de la Fórmula (X) con un agente reductor:

en el que cada R3 es independientemente alquilo C1-4.

6. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (IV) o una sal de éste:

en el que R1 es hidrógeno o alquilo Ci-is; R2 es un grupo acilo; y cada R3 es independientemente alquilo C1-4; que comprende reducir un compuesto de la Fórmula (X):

en el que "" representa un tercer enlace opcional, por hidrogenación en presencia de un catalizador.

7. Un proceso según cualquier reivindicación anterior, en el que R1 es n-hexilo.

S. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (X) o una sal de éste:

en el que es hidrógeno o alquilo Ci-is¡ R^ es un grupo acilo; cada R^ es Independientemente alquilo C1-4; y "" representa un tercer enlace opcional;

que comprende, por acoplamiento catalizado por metal, hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (Vil):

R'NH

R 0(0)C

R

C(0)0R

5 en el que R" es un grupo saliente

con un compuesto de la Fórmula (VI):

(VH)

(V!)

9. Un proceso según la reivindicación 8, que comprende además, para la producción de un compuesto de la Fórmula (Vil), o una sal de éste:

R^NH

b(0)C-^j-

C(0)OR

(VI!)

en el que R^ es un acilo; cada R^ es Independientemente alquilo C1-4; y el grupo saliente R" es un grupo bromo;

que comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula (VIII) presencia de una base capaz de abstraer el protón del átomo de carbono localizado en a respecto al átomo de nitrógeno del compuesto de la fórmula (VIII):

R^O(0)C

NHR^

C(0)OR

(V!i!)

15 con un compuesto de la Fórmula (IX):

fX)

en el que R" es un grupo bromo y R^ es un grupo saliente.

10. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (X) o una sal de éste:

R^HN

R^0(0)C-^

C(0)0R

en el que es hidrógeno o alquilo Ci-is; R^ es un grupo acilo; cada R^ es independientemente alquilo C1-4; y "" representa un tercer enlace opcional;

que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar, en presencia de una base capaz de abstraer el protón del átomo de carbono localizado en a 5 respecto al átomo de nitrógeno del compuesto de fórmula (VIII), un compuesto de la Fórmula (VIII)

Frb(0)c

NHR^

C(Q)OR^

(V")

con un compuesto de la Fórmula (IX):

10 para obtener un compuesto de Fórmula (Vil):

(!X)

R^NH

R^O(0)C^

C(Q)OR

(Vil)

(b) hacer reaccionar, por acoplamiento catalizado por metal, un compuesto de la Fórmula (VI)

------ ,-J

(V!)

con el compuesto obtenido en la epata (a) para obtener un compuesto de Fórmula (X).

11. Un proceso para la producción de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de éste:

R

(¡)

en el que R^ es hidrógeno o alquilo Ci.-is; que comprende

(a) preparar un compuesto de la Fórmula (X) o una sal de éste según la reivindicación 10,

(b) reducir el compuesto de la etapa (a) para formar un compuesto de fórmula (II):

HO

(")

(c) desproteger el compuesto obtenido en la etapa (d) para formar un compuesto de Fórmula (I); y

(d) opclonalmente, convertir el compuesto de Fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable.

12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que se lleva a cabo en un flujo continuo.

13. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 10 u 11 que se lleva a cabo en un flujo continuo.

5 14. Un compuesto de una de las Fórmulas siguientes o, en cada caso, una sal de éstos:

OH

OH

(V)

(X)

C(Q)OR^

(Xlb)

C(0)0F^

(Me)

en los que es hidrógeno o alquilo Ci-is; R^ es un grupo acilo; cada R^ es independientemente alquilo C1-4;

R" es un grupo saliente;

10 y"" representa un tercer enlace opcional.