Proceso para la obtención de derivados de ácido propiónico.

Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

o una sal del mismo,

en el que se hidrogena un compuesto de la fórmula (II)**Fórmula**

o una sal del mismo

en presencia de un catalizador que contiene iridio;

en el que el catalizador contiene iridio y un compuesto de la fórmula (III)**Fórmula**

en donde

R1 es hidrógeno, iso-propilo, fenilo o bencilo; y

en donde R2 es fenilo, 3,5-di-metilfenilo o 3,5-di-tert-butil-fenilo

Proceso para la obtención de derivados de ácido propiónico

La presente invención se refiere a un nuevo proceso para la obtención del ácido (S)-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil- oxazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico o una sal del mismo.

Se describe un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I)

(II)

o una sal del mismo

(a) en presencia de un catalizador que contiene iridio; o

(b) en presencia de un catalizador que contiene rutenio y un compuesto de la fórmula (IV), (V), (VI) o (Vil)

en las que

R3 es alquilo, cicloalquilo o arilo;

R4 es cicloalquilo, arilo o heteroarilo; R5 es cicloalquilo o arilo;

R6 es cicloalquilo o arilo;

R7 es cicloalquilo o arilo;

R8 es cicloalquilo o arilo; y R9 es cicloalquilo o arilo.

El compuesto de la fórmula (I) ya es conocido en la técnica y se ha descrito por ejemplo en la solicitud Internacional WO 02/092084. Es especialmente útil para la profilaxis y/o el tratamiento de la diabetes mellltus de tipo I y II. Información adicional de antecedentes puede encontrarse en la WO 2005/030764, que cita las preparación de derivados de ácido propiónico quiral.

El proceso según la Invención permite la síntesis del compuesto de la fórmula (I) con un alto exceso enantiomérlco. Se realiza en dlclorometano y puede evitarse el uso de mezclas complejas de disolventes. El proceso con el catalizador que contiene iridio proporciona un rendimiento especialmente alto y un alto exceso enantiomérico del compuesto de la fórmula (I). Además, se obtiene el compuesto de la fórmula (I) ópticamente puro sin tener que recurrir a la cristalización múltiple de las sales diastereoméricas.

El término "catalizador" indica un complejo de rutenio y de iridio, respectivamente, con un ligando quiral. En tales complejos de complejos de rutenio, el rutenio está caracterizado con preferencia por el número de oxidación II. En tales complejos de iridio, el iridio está caracterizado con preferencia por el número de oxidación I.

El término "alquilo" indica un resto alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a ocho átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Además, este término se ejemplifica con resto del tipo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, iso-butilo, n-butilo, tert-butilo y similares, siendo preferidos el metilo, tert-butilo e iso-propilo.

El término "alcoxi" indica un grupo alquil-O-, Un grupo alcoxi preferido es el metoxi.

El término "cicloalquilo" indica un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. El ciclohexilo es un cicloalquilo preferido.

El término "arilo" indica un resto fenilo o naftilo, con preferencia el resto fenilo, que puede estar opcionalmente mono- o polisustituido, en especial mono-, di- o tri-sustituido por halógeno, hidroxi, CN, CF3, NO2, NH2, N(H, alquilo), N(alquilo)2, carboxi, aminocarbonilo, alquilo, alcoxi, fenilo y/o feniloxi. Los sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo, CF3 y alcoxi, en especial alquilo, CF3 y alcoxi.

El término "heteroarilo" indica un anillo aromático de 5 ó 6 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo o pirrolilo. El término "heteroarilo" indica también restos aromáticos bicíclicos, que contienen dos anillos de 5 ó 6 eslabones, en los que uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, p.ej. indol o quinolina, o restos aromáticos bicíclicos parcialmente hidrogenados, p.ej. el indolinilo. Un resto heteroarilo puede tener un modelo de sustitución ya descrito antes con ocasión del término "arilo". Los restos heteroarilo preferidos son el 2-tienilo y 2-furilo. Es especialmente preferido el 2-furilo.

El término "haluro" indica un átomo de halógeno que lleva carga negativa, por ejemplo el fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca las sales del compuesto de la fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales alcalinas, p.ej. sales Na y K, sales alcalinotérreas, p.ej. sales Ca y Mg, y sales amónicas o sales de amonio sustituido por alquilo, p.ej. sales de trimetilamonio. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida del compuesto de la fórmula (I) es la sal sódica.

El término "r|5" significa eta5 y se emplea normalmente en la química de coordinación. Indica el número de electrones compartidos entre el centro metálico y el ligando de un compuesto o complejo de coordinación.

Un proceso preferido es un proceso según la invención, en el que el catalizador contiene iridio y un compuesto de la fórmula (III), (VIII) o (IX)

en donde

R1 es hidrógeno, alquilo, arilo o arilalquilo;

R2 es arilo; y 5 R10 es arilo.

El invento se refiere por tanto a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I)

o una sal respectiva, en donde un compuesto de fórmula (II)

o una sal respectiva se hidrogena en presencia de un catalizador que comprende iridio; en donde el catalizador comprende iridio y un compuesto de fórmula (III)

(III)

15 en donde

R1 es hidrógeno, iso-propilo o bencilo; y

R2 es fenilo, 3,5-di-metilfenilo o 3,5-di-ter-butil-fenilo.

Se describe también un procedimiento como se ha definido antes en donde R10 es 3,5-di-metil-fenilo.

El compuesto de fórmula (IX) es (S,R,R)-1,1-bis-[((1-N,N-dimetilamino)-etilferrocenil)(fenilfosfino)]ferroceno. 20 La (S,S)-[1,3-dimetil-1,3-propandiil]bis[di-(3,5-dimetilfenil)fosfina se describe aquí como un compuesto de fórmula(VIII).

Es especialmente preferido un proceso según la invención, en el que el compuesto de la fórmula (III) es:

(Sa,S)-7-[4,5-dlh¡dro-4-benciloxazol-2-il]-7-difenilfosfino-1,1-espirobiindano;

(Sa,S)-7-[4,5-d¡h¡dro-4-benciloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-metilfenil)fosfino-1,1-esplrobiindano;

(Sa,S)-7-[4,5-d¡hidro-4-benciloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1-espirobiindano;

(Sa,S)-7-[4,5-d¡h¡dro-4-feniloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1-esplrobiindano;

(Sa,S)-7-[4,5-d¡h¡dro-4-¡soprop¡loxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1-espirobiindano; o

(Sa)-7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1 -espirobündano.

Es también preferido un proceso según la invención, en el que el compuesto de la fórmula (III) es: (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil) fosfino-1,1-espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil) fosfino-1,1-espirobiindano; o (Sa)-7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1 -esplroblindano.

Además es preferido un proceso ya definido antes, en el que el catalizadores lr(L1)(L2)nY en el que

L1 es un compuesto de la fórmula (III) ya definidas antes;

L2 es cicloocteno, 1,5-ciclooctadieno, etileno, 1,5-hexadieno o norbornadieno;

Y es cloruro, yoduro, bromuro, fluoruro, trifluoracetato, tetrafluorborato, tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-borato, tetrafenilborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, triflato, mesilato, perclorato, perbromato, peryodato, nitrato, hidrogenosulfato o acetilacetonato; y

n es el número 1 ó 2.

Y es con preferencia cloruro, tetrafluorborato, hexafluorfosfato o tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato, con mayor preferencia tetrafluorborato o tetrakis[3,5-bis-(trifluormetil)fenil]borato.

n es con preferencia el número 1.

Es especialmente preferido un proceso según la invención, en el que el catalizadores: [lr((S,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil) fosfino-1,1-espirobiindano)(1,5-ciclo- octadieno)j[tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato];

[lr((S,S)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil) fosfino-1,1-espirobiindano)(1,5-ciclo- octadieno)j[tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato]; o

[lr((S)-7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1 -espirobiindano)(1,5-ciclooctadieno)]- [tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato].

Se describe también un proceso como se ha definido antes, en el que el catalizador contiene rutenio y un compuesto de la fórmula (IV), (V), (VI) o (Vil)

1. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I)

o una sal del mismo

en presencia de un catalizador que contiene iridio;

en el que el catalizador contiene iridio y un compuesto de la fórmula (III)

en donde

R1 es hidrógeno, iso-propilo, fenilo o bencilo; y

en donde R2 es fenilo, 3,5-di-metilfenilo o 3,5-di-tert-butil-fenilo

2. Un proceso según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la fórmula (III) es: (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7-difenilfosfino-1,1 -espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-d¡h¡dro-4-benc¡loxazol-2-¡l]-7-di(3,5-d¡-metilfenil)fosfino-1,1-espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1 -espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-feniloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosf¡no-1,1 -esplrobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-d¡h¡dro-4-isopropiloxazol-2-il]-7-di(3,5-d¡-tert-but¡lfenil)fosf¡no-1,1 -espirobiindano; o (Sa)-7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1 -espirobiindano.

3. Un proceso según la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de la fórmula (III) es: (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1 -espirobiindano; (Sa,S)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1 -espirobiindano; o (Sa)-7-[4,5-dihidrooxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1 -espirobiindano.

4. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que el catalizador es lr(L1)(L2)nY en el que:

L1 es un compuesto de la fórmula (III), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3;

L2 es cicloocteno, 1,5-ciclooctadieno, etileno, 1,5-hexadieno o norbornadieno;

Y es cloruro, yoduro, bromuro, fluoruro, trifluoracetato, tetrafluorborato, tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]-borato, tetrafenilborato, hexafluorantimoniato, hexafluorfosfato, triflato, mesilato, perclorato, perbromato, peryodato, nitrato, hidrogenosulfato o acetilacetonato; y n es el número 1 ó 2.

5. Un proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que el catalizador es: [lr((S,S)-7-[4,5-dihidro-4-benciloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1 -espirobiindano)( 1,5-ciclo- octadieno)][tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato];

[lr((S,S)-7-[4,5-dihidro-4-isopropiloxazol-2-il]-7-di(3,5-di-tert-butilfenil)fosfino-1,1 -espirobiindano)(1,5-ciclo- octadieno)][tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fen¡l]borato]; o

[lr((S)-7-[4,5-d¡h¡drooxazol-2-¡l]-7-di(3,5-di-tert-butil-fenil)fosfino-1,1-espirob¡¡ndano)( 1,5-ciclooctadieno)]- [tetrakis[3,5-bis(trifluormetil)fenil]borato].

6. El uso de un catalizador definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) definida en la reivindicación 1.