Procedimiento de fabricación de vacunas.

Un procedimiento de fabricación de una composición inmunogénica que comprende una etapa de conjugación de conjugación de un sacárido a un vehículo proteico para producir un conjugado de proteína-sacárido usando química de condensación de carbodiimida,

en el que el sacárido comprende (por ejemplo, como parte de su unidad de repetición) o se ha derivatizado para comprender, grupos amino y / o carboxilo, y en el que el vehículo proteico comprende, o se ha derivatizado para comprender, grupos amino y / o carboxilo, que comprende las etapas de

I) - si el vehículo proteico comprende grupos tanto amino como carboxilo y el sacárido comprende grupos amino o carboxilo:

a) mezclar el sacárido y la alícuota de carbodiimida necesaria para llevar a cabo la conjugación, y

b) añadir la alícuota de vehículo proteico necesaria durante un período de 1 minuto a 6 horas, en el que al menos un cuarto de la alícuota se añade en la primera mitad del periodo y al menos un cuarto de la alícuota en la segunda mitad del periodo;

II) - si el sacárido comprende grupos tanto amino como carboxilo y el vehículo proteico comprende grupos amino o carboxilo:

a) mezclar el vehículo proteico y la alícuota de carbodiimida necesaria para llevar a cabo la conjugación, y

b) añadir la alícuota de sacárido necesaria para durante un período de 1 minuto a 6 horas, en el que al menos una cuarta parte de la alícuota se añade durante la primera mitad del período, y al menos una cuarta parte de la alícuota en la segunda mitad del período;

III) - si el sacárido comprende grupos tanto amino como carboxilo y el vehículo proteico comprende grupos tanto amino como carboxilo:

a) mezclar el vehículo proteico y el sacárido; y

b) añadir la alícuota de carbodiimida necesaria para realizar la conjugación durante un periodo de 1 minuto a 6 horas, en el que al menos un cuarto de la alícuota se añade durante la primera mitad del periodo y al menos un cuarto de la alícuota durante la segunda mitad del período;

y en el que:

la alícuota de carbodiimida es de de 0,01 a 3 mg de carbodiimida/mg de sacárido;

el sacárido está presente a una concentración final de 0,5-50 mg / ml en la etapa b);

el vehículo proteico está presente a una concentración final de 1-50 mg / ml en la etapa b);

la relación inicial entre el vehículo proteico y el sacárido es de 5:1 a 1:5 (p/p);

la concentración de sal presente en la etapa b) es 0-2M;

el pH de la reacción en la etapa b) es pH 4,5 - 6,5, pH 4,5 - 7,5 o si un compuesto está presente en la etapa b) que mantiene el intermedio de reacción estable; y

la temperatura de la reacción en la etapa b) es 4-37 grados C,

y una etapa adicional de mezclar el conjugado de proteína-sacárido con un antígeno estafilocócico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/050011.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE BIOLOGICALS SA.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: RUE DE L'INSTITUT 89 1330 RIXENSART BELGICA.

Inventor/es: BIEMANS,RALPH,LEON, DUVIVIER,Pierre.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/385 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Haptenos o antígenos, unidos a soportes.
  • A61K47/48 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores, aditivos inertes. › estando el ingrediente no activo químicamente unido al ingrediente activo, p. ej. conjugados polímero-medicamento.

PDF original: ES-2546186_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento de fabricación de vacunas La presente invención se refiere a procedimientos mejorados de fabricación de composiciones inmunogénicas a través de reacciones de condensación de carbodiimida. En particular, se refiere a la conjugación de sacáridos (en particular sacáridos estafilocócicos) y proteínas usando condensación de carbodiimida. También se refiere a composiciones inmunogénicas que pueden fabricarse de forma que comprendan los conjugados sacárido-proteína de la invención.

El uso de polisacáridos capsulares bacterianos ha sido ampliamente utilizado en inmunología durante muchos años para la prevención de la enfermedad bacteriana. Un problema con tal uso, sin embargo, es la naturaleza T

independiente de la respuesta inmunitaria. Por tanto, estos antígenos son poco inmunogénicos en niños pequeños. Este problema se ha superado mediante la conjugación de los antígenos polisacáridos a un vehículo proteico (una fuente de epítopos de linfocitos T colaboradores) que después se pueden usar para provocar una respuesta inmunitaria dependiente de linfocitos T, incluso en el primer año de vida.

En la técnica se conocen varias técnicas de conjugación. Los conjugados se pueden preparar por procedimientos de aminación reductora directa como se describe en el documento US 4365170 (Jennings) y el documento US 4673574 (Anderson) . Otros procedimientos se describen en los documentos EP-0-161-188, EP-208375 y EP-0-477.508. El procedimiento de conjugación puede depender alternativamente en la activación de los grupos hidroxilo del sacárido con tetrafluoroborato de 1-ciano-4-dimetilamino piridinio (CDAP) para formar un éster de cianato. El sacárido activado puede así acoplarse directamente o a través de un grupo espaciador (enlazador) a un grupo amino sobre la proteína vehículo. Por ejemplo, el éster de cianato se puede acoplar con hexanodiamina o dihidrazida de ácido adípico (ADH o AH) y el sacárido derivado de amino se conjuga con la proteína vehículo usando química de carbodiimida (por ejemplo, EDAC o EDC) a través de un grupo carboxilo en la proteína vehículo. Tales conjugados se describen en la solicitud de PCT publicada WO 93/15760 Uniformed Services University y los documentos WO 95/08348 y WO 96/29094. Véase también Chu C. y col., Infect. Immunity, 1983 245 256.

El documento WO 99/18121 divulga la preparación de conjugados sacárido / proteína vehículo para el propósito de vacuna usando química de condensación de carbodiimida.

En general, los siguientes tipos de grupos químicos en una proteína vehículo se pueden utilizar para el acoplamiento / conjugación:

A) Carboxilo (por ejemplo, a través de ácido aspártico o ácido glutámico) , que puede conjugarse con grupos 30 amino naturales o derivados en restos sacáridos utilizando química de la carbodiimida;

B) Grupo amino (por ejemplo a través de lisina) que puede conjugarse con grupos carboxilo naturales o derivados en restos sacáridos usando química de carbodiimida;

C) Sulfhidrilo (por ejemplo, a través de cisteína;

D) Grupo hidroxilo (por ejemplo, a través de tirosina) ;

E) Grupo Imidazolilo (por ejemplo, a través de histidina) ;

F) Grupo guanidilo (por ejemplo a través de arginina) ; y

G) Grupo indolilol (por ejemplo a través de triptófano) .

En un sacárido, en general pueden usarse los siguientes grupos para un acoplamiento: OH, COOH o NH2. Los sacáridos estafilocócicos, por ejemplo sacáridos capsulares de S. aureus (tales como los de los serotipos 5 y / o 8)

contienen grupos OH y COOH. Los grupos aldehído pueden generarse después de diferentes tratamientos conocidos en la técnica tales como: per y odato, hidrólisis ácida, peróxido de hidrógeno, etc.

Enfoques de acoplamiento directo:

Sacárido-OH + CNBr o CDAP> éster de cianato + NH2-Prot -> conjugado Sacárido-aldehído + NH2-Prot ----> base de Schiff + NaCNBH3 ----> conjugado 45 Sacárido-COOH + NH2-Prot + EDAC ----> conjugado Sacárido-NH2 + COOH-Prot + EDAC ----> conjugado Enfoques de acoplamiento indirecto a través de espaciador (enlazador) :

Sacárido-OH + CNBr o CDAP> éster de cianato + NH2----NH2 ----> sacárido----NH2 + COOHProt

+ EDAC -----> conjugado

Sacárido-OH + CNBr o CDAP ----> éster de cianato + NH2-----SH -----> sacárido----SH + SH-Prot (proteína nativa con una cisteína expuesta u obtenida después de la modificación de los grupos amino de la proteína mediante SPDP, por ejemplo) > sacárido-SS-Prot

Sacárido-OH + CNBr o CDAP> éster de cianato + NH2--------SH -------> sacárido----SH + maleimida-Prot (modificación de los grupos amino) -> conjugado Sacárido-COOH + EDAC + NH2-----NH2 ---> sacárido------NH2 + EDAC + COOH-Prot ----> conjugado Sacárido-COOH + EDAC+ NH2----SH -----> sacárido SH + SH-Prot (proteína nativa con una cisteína expuesta u obtenida después de la modificación de los grupos amino de la proteína mediante SPDP, por ejemplo) > sacárido-SS-Prot

Sacárido--COOH + EDAC+ NH2----SH -----> sacárido----SH + maleimida-Prot (modificación de los grupos amino) -> conjugado Sacárido-aldehído + NH2-----NH2 ---> sacárido------NH2 + EDAC + COOH-Prot ----> conjugado Como se puede observar, la química de carbodiimida (por ejemplo, usando EDAC) es muy conveniente para las reacciones de conjugación, ya que hace uso de grupos en el sacárido y / o la proteína que puede estar presente de forma natural o insertarse fácilmente mediante derivación. También une convenientemente restos a través de un enlace peptídico.

Las carbodiimidas (RN = C = NR ') son compuestos insaturados con una estructura aleno (Nakajima e Ikada 1995 Bioconjugate Chem. 6 :123-130; Hoare y Koshland 1967 JBC 242:2447-2453) . El producto químico es relativamente inestable al pH de su reacción (4, 5 a 6, 5) y, por lo tanto, todos los componentes de la reacción de conjugación del sacárido / proteína /carbodiimida tienden a añadirse juntos en la técnica.

Los presentes inventores han encontrado que dependiendo de la naturaleza del sacárido y la proteína que se van a conjugar, se pueden conseguir mejores características del conjugado final para su uso en vacunas mediante la adición lentamente a la mezcla de un cierto componente de la reacción. Al hacerlo se pueden obtener uno o más beneficios / mejoras, tales como: rendimiento de sacárido en el conjugado, capacidad para esterilizar por filtración del conjugado, un mejor control de la conjugación, reproducibilidad más fácil y / o prevención de las reticulaciones dentro de los restos.

Por consiguiente, en una realización, se proporciona un procedimiento de fabricación de una composición inmunogénica como se define en la reivindicación 1.

Descripción de las figuras Figura 1 – Secuencias polipeptídicas de proteínas preferidas. La Tabla 2 proporciona información sobre qué proteína está representada por cada SEC ID.

Figura 2 – Secuencias nucleotídicas que codifican proteínas preferidas. La Tabla 2 proporciona información sobre qué proteína está codificada por cada SEC ID.

Descripción detallada Se puede usar cualquier carbodiimida adecuada en la etapa de conjugación, siempre que sea capaz de conjugar sacáridos y proteínas en un medio acuoso. En una realización, la carbodiimida puede ser EDAC (1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida) [también conocida como EDC] o puede ser una carbodiimida distinta de EDAC.

El término “sacárido” a lo largo de la presente memoria descriptiva puede indicar un polisacárido o un oligosacárido e incluye a ambos. Puede indicar un lipopolisacárido (LPS) o un lipooligosacárido (LOS) . Antes de USAR polisacáridos (tales como polisacáridos bacterianos) se pueden aislar de una cepa de origen (por ejemplo, de bacterias) o aislar de la cepa de origen y dimensionar en cierto grado mediante procedimientos conocidos (véase por ejemplo, los documentos EP497524 y EP497525; Shousun Chen Szu y col., -Carbohydrate Research Vol 152 p7-20 (1986) ) por ejemplo mediante microfluidización. Los polisacáridos pueden ser de un tamaño con el fin de reducir la viscosidad en las muestras de polisacáridos y / o para mejorar la filtrabilidad de los productos conjugados. Los oligosacáridos tienen un bajo número de unidades de repetición (típicamente 5-30 unidades de repetición) y normalmente son polisacáridos hidrolizados.

Con la expresión "vehículo proteico" se pretende cubrir los pequeños péptidos y los polipéptidos grandes (> 10 kDa) . Claramente, es más probable que los polipéptidos grandes contengan grupos reactivos tanto amino como carboxilo sin ninguna... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de fabricación de una composición inmunogénica que comprende una etapa de conjugación de conjugación de un sacárido a un vehículo proteico para producir un conjugado de proteína-sacárido usando química de condensación de carbodiimida, en el que el sacárido comprende (por ejemplo, como parte de su unidad de repetición) o se ha derivatizado para comprender, grupos amino y / o carboxilo, y en el que el vehículo proteico comprende, o se ha derivatizado para comprender, grupos amino y / o carboxilo, que comprende las etapas de I) -si el vehículo proteico comprende grupos tanto amino como carboxilo y el sacárido comprende grupos amino o carboxilo:

a) mezclar el sacárido y la alícuota de carbodiimida necesaria para llevar a cabo la conjugación, y b) añadir la alícuota de vehículo proteico necesaria durante un período de 1 minuto a 6 horas, en el que al menos un cuarto de la alícuota se añade en la primera mitad del periodo y al menos un cuarto de la alícuota en la segunda mitad del periodo;

II) -si el sacárido comprende grupos tanto amino como carboxilo y el vehículo proteico comprende grupos amino o carboxilo: a) mezclar el vehículo proteico y la alícuota de carbodiimida necesaria para llevar a cabo la conjugación, y

b) añadir la alícuota de sacárido necesaria para durante un período de 1 minuto a 6 horas, en el que al menos una cuarta parte de la alícuota se añade durante la primera mitad del período, y al menos una cuarta parte de la alícuota en la segunda mitad del período; III) -si el sacárido comprende grupos tanto amino como carboxilo y el vehículo proteico comprende grupos tanto amino como carboxilo: a) mezclar el vehículo proteico y el sacárido; y b) añadir la alícuota de carbodiimida necesaria para realizar la conjugación durante un periodo de 1

minuto a 6 horas, en el que al menos un cuarto de la alícuota se añade durante la primera mitad del periodo y al menos un cuarto de la alícuota durante la segunda mitad del período; y en el que: la alícuota de carbodiimida es de de 0, 01 a 3 mg de carbodiimida/mg de sacárido; el sacárido está presente a una concentración final de 0, 5-50 mg / ml en la etapa b) ; el vehículo proteico está presente a una concentración final de 1-50 mg / ml en la etapa b) ; la relación inicial entre el vehículo proteico y el sacárido es de 5:1 a 1:5 (p/p) ;

la concentración de sal presente en la etapa b) es 0-2M; el pH de la reacción en la etapa b) es pH 4, 5 -6, 5, pH 4, 5 -7, 5 o si un compuesto está presente en la etapa b) que mantiene el intermedio de reacción estable; y

la temperatura de la reacción en la etapa b) es 4-37 grados C, y una etapa adicional de mezclar el conjugado de proteína-sacárido con un antígeno estafilocócico.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la carbodiimida es EDAC (1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida) o una carbodiimida distinta de EDAC.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en el que el sacárido y / o el vehículo proteico se han derivatizado para que comprendan grupos amino o carboxilo.

4. El procedimiento de las reivindicaciones 1-3, en el que en la etapa b) la alícuota de carbodiimida, el sacárido o el vehículo proteico se añaden a una velocidad constante usando una bomba.

5. El procedimiento de las reivindicaciones 1-3, en el que en la etapa b) la alícuota de carbodiimida, el sacárido o el vehículo proteico se añaden en etapas durante el período.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que la alícuota “a” se añade en 4-100 etapas “s”.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que a/s de la alícuota se añaden en cada etapa.

8. El procedimiento de la reivindicación 6 o 7, en el que si una etapa tiene lugar a tiempo cero del período 'p', cada etapa posterior tiene lugar a un tiempo que es p / (s-1) .

9. Un procedimiento de conjugación de un sacárido a un vehículo proteico estafilocócico usando química de

condensación de carbodiimida, en el que el sacárido comprende (por ejemplo, como parte de su unidad de repetición) o se ha derivatizado para comprender, grupos amino y / o carboxilo, y en el que el vehículo proteico comprende, o se ha derivatizado para comprender, grupos amino y / o carboxilo, que comprende las etapas de:

I) -si el vehículo proteico estafilocócico comprende grupos tanto amino como carboxilo y el sacárido comprende grupos amino o carboxilo:

a) mezclar el sacárido y la alícuota de carbodiimida necesaria para llevar a cabo la conjugación, y

b) añadir la alícuota de vehículo proteico estafilocócico necesaria durante un período de 1 minuto a 6 horas, en el que al menos un cuarto de la alícuota se añade en la primera mitad del periodo y al menos un cuarto de la alícuota en la segunda mitad del periodo;

II) -si el sacárido comprende grupos tanto amino como carboxilo y el vehículo proteico comprende grupos 15 amino o carboxilo:

a) mezclar el vehículo proteico estafilocócico y la alícuota de carbodiimida necesaria para llevar a cabo la conjugación, y

b) añadir la alícuota de sacárido requerido durante un período de 1 minuto a 6 horas, en el que al menos un cuarto de la alícuota se añade en la primera mitad del periodo y al menos un cuarto de la alícuota en la segunda mitad del periodo;

III) -si el sacárido comprende grupos tanto amino como carboxilo y el vehículo proteico comprende grupos tanto amino como carboxilo:

a) mezclar el vehículo proteico estafilocócico y el sacárido; y

b) añadir la alícuota de carbodiimida necesaria para realizar la conjugación durante un periodo de 1

minuto a 6 horas, en el que al menos un cuarto de la alícuota se añade durante la primera mitad del periodo; y al menos un cuarto de la alícuota durante la segunda mitad del período y en el que:

la alícuota de carbodiimida es de 0, 01 a 3 mg de carbodiimida/mg de sacárido;

el sacárido está presente a una concentración final de 0, 5-50 mg / ml en la etapa b) ;

el vehículo proteico está presente a una concentración final de 1-50 mg / ml en la etapa b) ;

la relación inicial entre el vehículo proteico y el sacárido es de 5:1 a 1:5 (p/p) ;

la concentración de sal presente en la etapa b) es 0-2 M;

el pH de la reacción en la etapa b) es pH 4, 5-6, 5, pH 4, 5 a 7, 5 o si un compuesto está presente en la etapa b) que mantiene el intermedio de reacción estable; y

la temperatura de la reacción en la etapa b) es 4-37 grados C.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la proteína estafilocócica se selecciona del grupo que consiste en el receptor de laminina, la proteína de unión a SitC/MntC/saliva, EbhA, EbhB, proteína de unión a elastina (EbpS) , EFB (FIB) , SBI, proteína A, autolisina, ClfA, SdrC, SdrD, SdrE, SdrG, SdrH, Lipasa GehD, SasA, FnbA, FnbB, Cna, ClfB, FbpA, Npasa, IsaA/PisA, SsaA, SasH, EPB, SSP-1, SSP-2, HBP, proteína de unión a vitronectina, proteína de unión a fibrinógeno, coagulasa, Fig y MAP; transportador de ABC inmunodominante, , IsdA, IsdB, IsdC, IsdH/HarA, transportador de Mg2+, transportador de SitC y Ni ABC, SasA, MRPII, proteína de unión a penicilina 4, VPL, toxina alfa (HIIa) , mutante de alfa toxina H35R y proteína de activación de ARN III (RAP) o fragmentos inmunogénicos o proteínas de fusión de los mismos.

11. Un conjugado sacárido-vehículo proteico obtenible mediante el procedimiento de las reivindicaciones 9-10, en el 45 que se previene las reticulaciones intra-restos.

12. Una composición inmunogénica o vacuna, que comprende un sacárido estafilocócico que se puede obtener mediante el procedimiento de las reivindicaciones 1-8, en el que se previenen las reticulaciones intra-resto.

13. Uso de la composición inmunogénica o vacuna de la reivindicación 12 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedad.

Figura 1

SEC ID Nº 1 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 2 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 3 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 4 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 5 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 6 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 7 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 8 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 9 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 10 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 11 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 12 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 13 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 14 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 15 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 16 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 17 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 18 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 19 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 20 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 21 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 22 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 23 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 24 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 25 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 26 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 27 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 28 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 29 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 30 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 31 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 32 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 33 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 67 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 68 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 69 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 70 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 71 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 72 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 73 secuencia polipeptídica

SEC ID Nº 74 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 75 secuencia polipeptídica SEC ID Nº 76 secuencia polipeptídica

Figura 2

SEC ID Nº 34 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 35 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 36 secuencia polinucleotídica

SEC ID Nº 37 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 38 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 39 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 40 secuencia polinucleotídica

SEC ID Nº 41 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 42 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 43 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 44 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 45 secuencia polinucleotídica

SEC ID Nº 46 secuencia polinucleotídica

SEC ID Nº 47 secuencia polinucleotídica

SEC ID Nº 48 secuencia polinucleotídica

SEC ID Nº 49 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 50 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 51 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 52 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 53 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 54 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 55 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 56 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 57 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 58 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 59 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 60 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 61 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 62 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 63 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 64 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 65 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 66 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 77 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 78 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 79 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 80 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 81 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 82 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 83 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 84 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 85 secuencia polinucleotídica SEC ID Nº 86 secuencia polinucleotídica


 

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