Procedimiento para preparar aminoácidos utilizando la reacción de amidocarbonilación (1).

Un procedimiento para producir un aminoácido, que comprende las siguientes etapas de reacción:

a) reacción de amidocarbonilación, en donde un aldehído se hace reaccionar en un disolvente orgánico con una amida y monóxido de carbono e hidrógeno, para dar un aminoácido N-acetilado en presencia de un catalizador de metal de transición-carbonilo,

b) recuperar de la mezcla de reacción el aminoácido N-acilado formado; y

c) hidrólisis del aminoácido N-acilado en un medio acuoso para obtener el aminoácido correspondiente y ácido carboxílico;

d) reutilizar la mezcla de reacción de la etapa a), que comprende el catalizador y disolvente, después de la separación del aminoácido N-acilado mediante la alimentación en la etapa de amidocarbonilación a), opcionalmente después de complementar el disolvente perdido y el catalizador gastado,

caracterizado por que la amida utilizada en la etapa a) se regenera de manera que después de la separación del aminoácido se extrae mediante hidrólisis el ácido carboxílico formado y se pone en contacto con amoniaco acuoso, el carboxilato de amonio formado se separa, dicho carboxilato se somete a una reacción de deshidratación para obtener amida de ácido carboxílico, y dicha amida de ácido carboxílico se alimenta a la reacción de amidocarbonilación.

Procedimiento para preparar aminoácidos utilizando la reacción de amidocarbonilación (1)

La presente invención se refiere a una secuencia para la preparación de aminoácidos, por ejemplo alfa-aminoácidos, en particular metionina, haciendo uso de una reacción amidocarbonilación. Durante el proceso, un aminoácido N- acilo se sintetiza en una reacción amidocarbonilación haciendo uso de un catalizador, y este aminoácido N-acilado se hidroliza subsiguientemente para dar el aminoácido deseado, mientras que el ácido carboxílico formado de este modo se reconvierte en la correspondiente amida de ácido carboxílico por reacción con amoníaco, seguido por deshidratación. Esta amida de ácido carboxílico puede entonces ser re-introducida como un material de partida en la etapa de reacción de amidocarbonilación ¡nidal. De acuerdo con la invención, el catalizador utilizado durante la primera etapa de reacción puede ser recuperado y reciclado en el primer recipiente del reactor. La síntesis puede llevarse a cabo de una manera discontinua, semi-discontinua o, preferiblemente, de una manera continua.

Los aminoácidos son productos importantes y se utilizan correspondientemente en una diversidad de aplicaciones tales como medicina humana, la industria farmacéutica, así como en la síntesis de una pluralidad de productos químicos e ingredientes activos finos. En particular, se utilizan como aditivos en el forraje de muchos animales de granja en forma enantioméricamente pura, pero también en la forma racémica.

Se emplean varios métodos a escala industrial para preparar aminoácidos tales como procesos biotecnológicos tales como, por ejemplo, procesos de fermentación, y la hidrólisis de proteínas. También se utilizan síntesis químicas para la producción de aminoácidos. Una posibilidad es la reacción de Strecker o sus variantes, tales como la reacción de Bucherer-Bergs. Aún más, también se conoce que la reacción de amidocarbonilación se utiliza para la preparación de aminoácidos.

La reacción amidocarbonilación fue descubierta por Wakamatsu et al. en 1971 y se describe en la solicitud de patente alemana DE-A-2115985. La reacción es catalizada por diversos compuestos de metales de transición y es una reacción de tres componentes entre una amida de ácido carboxílico, un aldehido y monóxido de carbono, ya sea en forma pura o como una mezcla con hidrógeno (gas de síntesis) (véase el Esquema 1).

r'cho rzcottí-i2

co

Catalizador de metal de transición

HNOOR2

R1

;OaH

Esquema 1

Esquema de Reacción General de acuerdo con la técnica anterior

Se debe tener en cuenta que la utilización de la reacción de amidocarbonilación debe ser considerada como ventajosa en comparación con la síntesis de Strecker convencional de aminoácidos o sus variantes, ya que la amidocarbonilación requiere monóxido de carbono en lugar de cianuro de hidrógeno como una de sus materias primas integrales. Esto es una ventaja considerable debido al precio más alto y, en particular, debido a la elevada toxicidad del cianuro de hidrógeno.

Los productos de la reacción de amidocarbonilación son aminoácidos N-acilados, que tienen la fórmula general:

R1-CH(NH-CO-R2)COOH

R1 es: hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono,

especialmente 1 a 7, o

un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10, especialmente de 1 a 6 átomos de carbono que contiene uno o más sustituyentes de grupo o grupos amido, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monoalquilamido, dialquilamido, alcoxi, alquiltio, hidroxi, tiol, ácido carboxílico o éster

alquílico de ácido carboxílico, o un residuo 1H-imidazol, fenilo o 3'-indolilo, p-hidroxifenilo o p- alcoxifenilo, con lo cual dicho o dichos grupos alquilo (alcoxi) tiene (tienen) 1 a 3 átomos de carbono,

lo más preferido para R1 es un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10, especialmente de 1 a 6 átomos de carbono que contiene uno o más sustituyentes amido, alcoxi, alquiltio o un residuo fenilo o p-alcoxifenilo, con lo cual dicho grupo o dichos grupos alquilo tiene o tienen de 1 a 3 átomos de carbono,

R2 es: hidrógeno o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o

un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que contiene uno o más sustituyentes de grupo o grupos amido, monoalquilamido, dialquilamido, hidroxi, tioalcoxi, o

un grupo arilo o bencilo sustituido o no sustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser un grupo hidroxi, alcoxi, fluoro, cloro, bromo o un grupo trialquilamino, con lo cual dicho grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

Dichos aminoácidos A/-acilados son materiales de partida especialmente para los a-aminoácidos:

asparagina, ácido aspártico, cisterna, glutamina, ácido glutámico, histidina, serina, treonina, triptófano, tirosina, más especialmente para alanina, glicina isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, valina.

En lugar de los aminoácidos A/-acilados se pueden preparar también hidantoínas sustituidas. En tal caso, las ureas se utilizan como materiales de partida tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud de patente europea EP 1 048 656 A2.

La solicitud de patente europea EP 338 330 A1 y la solicitud de patente alemana DE 19629717 también describen la síntesis de diversos aminoácidos A/-acilados a través de la reacción de amidocarbonilación. Los documentos DE 4415712 y DE 195456416 tratan de esa reacción así como, por ejemplo, en el caso de la preparación industrial de sarcosinatos. El documento US 3 766 266 trata asimismo de esa reacción, en combinación con la hidrólisis.

Sin embargo, ninguna técnica anterior sugiere un procedimiento para preparar aminoácidos, en particular metionina, que comprende la reacción de amidocarbonilación, la hidrólisis del aminoácido A/-acilado formado, la reutilización del catalizador y disolvente de la reacción de amidocarbonilación y la conversión del ácido carboxílico formado durante la hidrólisis en una amida de ácido carboxílico para ser reutilizado en la primera etapa.

Con respecto a esto, se debe tener en cuenta que el aspecto del reciclaje de catalizador del catalizador de metal de transición caro utilizado en la amidocarbonilación es también un objetivo importante desde un punto de vista económico, que es evitar los altos costos implicados en la adquisición de nuevo catalizador y la eliminación de catalizador gastado. El reciclaje del catalizador es ventajoso, además, con respecto a razones medioambientales debido a la frecuente alta toxicidad de metales de transición y compuestos relacionados con los mismos.

Un proceso para la recuperación de catalizadores de carbonilo de cobalto se describe, por ejemplo, en la patente europea EP 779 102 B1. De acuerdo con esa técnica anterior, el catalizador activo se oxida inicialmente después de la reacción para dar la forma de cobalto(ll) más estable, que después se extrajo en una disolución acuosa, precipitó en forma del hidróxido y subsiguientemente se convirtió en una masa fundida que consistía en el hidróxido y derivado amino A/-acilado que puede ser utilizado para la regeneración del catalizador activo bajo una atmósfera de gas de síntesis.

Sin embargo, la misma desventaja como la que se ha mencionado anteriormente se produce de acuerdo con esa técnica anterior. Por ejemplo, se producen problemas de manipulación durante la precipitación y el secado de hidróxido de cobalto. Aún más, si el procedimiento fuera a ser ejecutado de una manera continua, se incurriría en mayores gastos. En resumen, los procedimientos sugeridos en la técnica anterior para la recuperación del catalizador durante una reacción amidocarbonilación no son adecuados para la síntesis industrial a gran escala de aminoácidos, especialmente metionina, debido a la diversidad de problemas de manipulación, que se producen, en particular, para este tipo de aminoácidos que contienen azufre tal como metionina.

Hay, sin embargo, una gran necesidad de encontrar una manera de reciclar el catalizador utilizado durante la síntesis de aminoácidos a través de la amidocarbonilación. El catalizador de carbonilo hace que sea posible hacer uso de monóxido de carbono como material de partida, que es más fácil de manipular y está más ampliamente disponible que el cianuro de hidrógeno.

Es el objeto de la presente invención proporcionar una reacción de amidocarbonilación para la producción de aminoácidos que proporcione un método de reutilizar y reciclar el catalizador empleado en la reacción de

1. Un procedimiento para producir un aminoácido, que comprende las siguientes etapas de reacción:

a) reacción de amidocarbonilación, en donde un aldehido se hace reaccionar en un disolvente orgánico con una amida y monóxido de carbono e hidrógeno, para dar un aminoácido A/-acetilado en presencia de un catalizador de metal de transición-carbonilo,

b) recuperar de la mezcla de reacción el aminoácido A/-acilado formado; y

c) hidrólisis del aminoácido A/-acilado en un medio acuoso para obtener el aminoácido correspondiente y ácido carboxílico;

d) reutilizar la mezcla de reacción de la etapa a), que comprende el catalizador y disolvente, después de la separación del aminoácido A/-acilado mediante la alimentación en la etapa de amidocarbonilación a), opcionalmente después de complementar el disolvente perdido y el catalizador gastado,

caracterizado por que la amida utilizada en la etapa a) se regenera de manera que después de la separación del aminoácido se extrae mediante hidrólisis el ácido carboxílico formado y se pone en contacto con amoniaco acuoso, el carboxilato de amonio formado se separa, dicho carboxilato se somete a una reacción de deshidratación para obtener amida de ácido carboxílico, y dicha amida de ácido carboxílico se alimenta a la reacción de amidocarbonilación.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dichos aminoácidos A/-acilados tienen la fórmula general

R1-CH(NH-CO-R2)COOH (I)

R1 es: hidrógeno, un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, especialmente 1 a 7, o

un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10, especialmente de 1 a 6 átomos de carbono que contiene uno o más sustituyentes de grupo o grupos amido, amino, monoalquilamino, dialquilamino, monoalquilamido, dialquilamido, alcoxi, alquiltio, hidroxi, tiol, ácido carboxílico o éster alquílico de ácido carboxílico, o un residuo 1H-imidazol, fenilo o 3'-¡ndolilo, p-hidroxifenilo o p- alcoxifenilo, con lo cual dicho o dichos grupos alquilo (alcoxi) tiene (tienen) 1 a 3 átomos de carbono,

R2 es: hidrógeno o un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, o

un grupo alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, que contiene uno o más sustituyentes de grupo o grupos amido, monoalquilamido, dialquilamido, hidroxi,

tioalcoxi, o

un grupo arilo o bencilo sustituido o no sustituido, en donde el o los sustituyentes pueden ser un grupo hidroxi, alcoxi, fluoro, cloro, bromo o un grupo trialquilamino, con lo cual dicho grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.

3. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que la metionina se produce mediante amidocarbonilación a partir de 3-(metiltio)propanal.

4. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones precedentes, en el que los procedimientos individuales se conectan para formar un sistema circular y se realizan de una manera continua.