Preparado hecho a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica.

La presente invención recoge el uso los siguientes compuestos puros:

ácido elágico, punicalina, punicalagina, punicalagina galato, quercetina, miricetina y kemferol, glicosilados o en forma aglicona y que, mezclados de manera y en proporciones concretas, proporcionan una actividad sinérgica como nuevos antibióticos frente a microorganismos bacterianos, o bien son capaces de reducir la resistencia de microorganismos resistentes a los tratamientos actuales. Los preparados basados en las citadas combinaciones poseen actividad antimicrobiana y pueden ser usados como ingredientes en productos farmacéuticos, cosméticos y de higiene. Los preparados a partir de extractos de plantas obtenidos mediante extracción con disolventes orgánicos, tal y como se describe en esta invención, también pueden ser usados como ingredientes capaces de reducir la resistencia a antibióticos.

conocida como MRSA (meticillin resistant S. aureus) es el principal causante de infecciones resistentes a antibióticos en todo el mundo y uno de los principales agentes infecciosos nosocomiales. La aparición de cepas MRSA en hospitales está asociada serios problemas de salud pública en los mismos, obligando a medidas excepcionales que provocan un aumento del gasto sanitario muy importante. Según informes de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) , el gasto sanitario adicional provocado por los microorganismos resistentes a antibióticos excede el billón y medio de euros en Europa (Unión Europea más Noruega e Islandia) , [2]. Así mismo, la infección de pacientes por MRSA está asociado con un aumento de la estancia hospitalaria y de la mortalidad estadísticamente significativo [1].

Existen informes técnicos de la EMA y del Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC) que reconocen este claro problema relacionado con las resistencias y alientan a aumentar el esfuerzo para disminuir la distancia entre la actividad de los nuevos antibióticos y la supervivencia/resistencia de estas cepas bacterianas [2].

Por lo tanto, la situación actual precisa de nuevas formulaciones que permitan mejorar los tratamientos existentes hoy por hoy. Es aquí en donde ahonda la presente invención.

El campo de investigación de nuevos agentes antibióticos, a pesar del problema anteriormente presentado, está sin embargo en una situación de escasa productividad. Si se observa la aparición de las diferentes familias de antibióticos en el tiempo (figura 1, extraída de [2]) . Se puede ver como la gran mayoría de familias fueron descubiertas en el siglo pasado y que aunque a comienzos del siglo XXI hubo un nuevo empuje con la aparición de los Iipopéptidos y las oxazolidinonas, hay un hueco de casi 30 años vacío, sin resultados. En aquel momento, el problema de las resistencias no estaba tan candente como en la actualidad y no había necesidad de seguir investigando en este campo, lo que había funcionaba y por lo tanto la industria y la investigación tomaron otros rumbos de trabajo. Ese tiempo sin resultados, junto con la evolución de las diferentes cepas bacterianas y el mal uso de los antibióticos existentes es lo que nos ha llevado a la situación actual de necesidad de nuevos antibióticos que palien el problema de las resistencias.

Llegados a este punto, surge la necesidad perentoria de encontrar nuevos compuestos y/o estrategias de trabajo que permitan mejorar los tratamientos actuales. Para la búsqueda de nuevos compuestos, el reino vegetal constituye una fuente casi ilimitada de nuevas moléculas bioactivas. Las plantas tienen un metabolismo secundario muy desarrollado y muchas de las moléculas que sintetizan tienen actividades biológicas diversas, entre ellas la antimicrobiana. Muchos son los ejemplo de moléculas de origen vegetal que han demostrado su actividad antimicrobiana, valgan estas revisiones como mero ejemplo de la cantidad de estudios científicos que versan sobre este tema [3-5]. Sin embargo, aunque la bibliografia es muy extensa, el uso de plantas como agentes antibacterianos, todavía queda muy distante de la clínica y está más relacionado con la etnofarmacología y la etnomedicina. Este hecho es debido fundamentalmente a la falta de estudios clínicos con humanos de los preparados obtenidos, a la escasa actividad in vivo de los productos, o a la falta de estrategias de uso, bien desde un punto de vista galénico o bien desde un punto de vista meramente farmacológico.

Sin embargo, no cabe duda de que las plantas son hoy por hoy la principal fuente de moléculas bioactivas de que disponemos y que por lo tanto, la clave es encontrar aquellas moléculas más interesantes y saber combinarlas de la manera adecuada. En este sentido, el uso de compuestos que tengan una actividad antibiótica sinérgica entre sí o con otros antibióticos ya existentes, es sin duda alguna una de las estrategias más prometedoras [6, 7]. La sinergia es la propiedad que poseen determinadas mezclas en las cuales, la actividad de la mezcla es mayor que la suma de las actividades de sus componentes por separado. Las mezclas sinérgicas no son nuevas en el campo del desarrollo de nuevos antibióticos, de hecho, una de las mezclas de fármacos con actividad sinérgica más famosa es la combinación de betalactámicos (penicilinas) con ácido clavulánico (un inhibidor de las betalactamasas) . Otro ejemplo de mezclas de antibióticos sinérgicas es el clotrimoxazol, que es el nombre con el que se conoce la mezcla de sulfametoxazol con la trimetroprima, ambos pertenecientes a los inhibidores de la síntesis del folato. La clave por lo tanto, es la elección de las moléculas correctas y de la proporción adecuada para maximizar la actividad a la vez que se minimizan los efectos secundarios que del tratamiento se pudieran derivar. La sinergia entre compuestos de origen natural ha demostrado su relevancia en otros campos de estudio como la prevención de la obesidad y enfermedades relacionadas [8] y en la lucha contra el cáncer [9]

Para el estudio de la sinergia entre compuestos, existen diferentes técnicas, desde el estudio de los halos de inhibición del crecimiento (figura 2) en cultivos de bacterias en placas con el medio de crecimiento adecuado, al uso del método del isobolol (figura 3, descrito en [7] y [lO]) . La gran mayoría de estos métodos son cualitativos o semicuantitativos, pero existe uno que es totalmente cuantitativo y que permite la comparación entre las diferentes mezclas que es el FICI (Fractional Inhibitor y Concentration Index) , descrito por el European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) de la European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) [10]. Este método, además de otorgar un valor numérico que puede compararse con las tabla al uso reconocidas por organismos oficiales (tabla 1, extraída de [lO]) , tal y como se ha dicho, permite comparar la actividad sinérgica de diferentes muestras. En este sentido, cuando dos mezclas se comparan, la sinergia entre sus componentes es tanto mayor cuanto menor es el valor de FICI, yeso se puede conseguir de dos maneras:

l. Mezclando diferentes compuestos.

2. Mezclando compuestos en diferentes proporciones.

En cualquiera de los dos casos, se puede llegar a una condición ideal en la cual dos o más compuestos concretos, mezclados en unas proporciones concretas, tengan una actividad sinérgica máxima y por lo tanto, la actividad antibiótica sea máxima para una dosis dada.

Índice Sinergia Aditividad Indiferencia Antagonismo

FICI SO.5 > 0.5-1 >la<2 ~2

Tabla 1: valores proporcionados por EUCAST para el índice FICI en función del tipo de interacción existente entre los componentes 10 de una mezcla concreta.

Existen datos previos de la actividad individual de los compuestos recogidos en la presente invención como antibióticos/antimicrobianos, pudiéndose encontrar referencias sobre el ácido elágico [11-14], la quercetina [5, 14-16], la miricetina [14, 17, 18], el kaempferol [14, 19-21] Y las punicalaginas [14, 22-25], siendo éstas una selección las referencias más significativas para cada compuesto.

Dentro del campo de las patentes, existen ejemplos de patentes basadas en compuestos puros y/o extractos vegetales que reivindican una actividad antibiótica. Algunos ejemplos relevantes son los siguientes:

• Dentro de las patentes que reivindican la actividad antibióticalantimicrobiana de extractos vegetales encontramos muchos géneros, como por ejemplo, el género Cístus (patentes W02011032707, W02010125171, DEI02009011152, DE202006004872, US2011244041, RU2l38279 y ES2373184 (Bl») y el género Citrus (patentes KR101106053 (Bl) , W02012US71451 20121221, JP20080302618 20081127, KR20080082257 20080822) . Ya hablando de especies concretas, podemos encontrar

mucha información sobre la hoja de loto y Eriobotr y a japónica (patente KR20110108483 20111024) , la uva (patentes US2012l3348751 20120112, KR20030006028 20030123 y KR20 11 00 15712 20110222) , el pino (KR20 II O 133187 20111212) , la Scutellariae radix (patentes KR20110061274 20110623 Y KR20090082241 20090902) , la Indigofera tinctoria (patente KR20 11 0025466 20110322) , la hoja de té (patentes KR200900 15249 20090224, JP20080302618 20081127, KR20030024658 20030418, KR20020028116 20020521) , el romero y el ajo (patentes JP20050262021, W02012US7145 y US201113197131) .

o De manera complementaria a la actividad antibiótica/antimicrobiana, hay que destacar que existen numerosas patentes que reclaman la actividad antimicrobiana como conservante de alimentos y alimentos funcionales, algunos ejemplos son el extracto de Rosa rugosa (patente KR20110131931 20111209) , de hoja... [Seguir leyendo]

1. Composición hecha a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica eficaz frente a cepas de bacterias resistentes a antibióticos caracterizada porque comprende al menos 2 los siguientes compuestos puros: ácido elágico, punicalagina, quercetina y miricetina, mezclados en las proporciones, en las que al menos uno de ellos, esté en un porcentaje de entre el 10 Yel 90% en peso.

2. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque las combinaciones binarias comprenden preferiblemente: quercetina 3-glucósido y punicalagina o punicalina; miricetina y punicalagina o punicalina; ácido elágico y quercetina 3-glucósido.

3. Composición según la reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque las combinaciones comprenden alguno de los compuestos descritos y el otro es un elagitanino.

4. Composición según las reivindicaciones 1, 2 Y 3 caracterizada porque los compuestos pueden estar en forma glicosilada o no.

5. Composición según las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque la preparación además comprende un antibiótico eficaz frente a los microorganismos sobre los que se aplique, disminuyendo su resistencia e incrementado su eficacia.

6. Composición hecha a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica, según la reivindicación 1, caracterizado por estar compuesto de quercetina 3-glucósido y punicalagina, en una proporción en peso del 12, 5% de la primera y 87, 5% de la segunda.

7. Uso de la composición según la reivindicación 6 caracterizada por ser eficaz para el tratamiento tópico en grandes quemados para prevención de la colonización de quemaduras por S. aureus y P. aeruginosa.

8. Preparado hecho a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica, según la reivindicación 1, caracterizado por, estar compuesto de

una solución de la mezcla miricetina y punicalagina en una proporción en peso del 25% de la primera y 75% de la segunda.

9. Uso de una composición según la reivindicación 8 caracterizada por ser eficaz para la inhibición de P. aeruginosa para su empleo en tubos usados para la respiración asistida y/o catéteres en pacientes ingresados en UCls.

10. Preparado hecho a base de una combinación sinérgica de polifenoles con actividad antibiótica, según la reivindicación 1, caracterizado por, estar compuesto de una solución de la mezcla de ácido elágico y la quercetina 3-glucósido en una proporción en peso del 12, 5% del primero y un 87, 5% de la segunda.

11. Uso de una composición según la reivindicación 10 caracterizada por ser eficaz para inhibir cepas de P. aeruginosa y S. aureus evitando la infección de pacientes tras recibir una prótesis o cualquier otro dispositivo plástico.

12. Uso del preparado que comprende una composición según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por estar destinado a fines de higiene y/o limpieza.

13. Uso del preparado que comprende una composición según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por estar destinado a su uso con fines cosméticos.

14. Uso del preparado que comprende una composición según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por estar destinado a su uso como antiséptico.

15. Uso del preparado que comprende una composición según las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado por estar destinado a su uso como antibiótico.