Procedimiento de preparación de un éster de ácido bifenil-2-ilcarbámico.

procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II):**Fórmula**

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

**Fórmula**

con un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula**

en un disolvente adecuado.

Procedimiento de preparación de un áster de ácido bifenil-2-ilcarbámico

La presente invención se refiere a una nueva etapa clave del procedimiento para preparar áster 1-[2-(2-cloro-4- {[(R)-2-hidrox¡-2-(8-hidrox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡droquinolin-5-il)etilamino]metil}-5-metoxifenilcarbamoil)etil]piperidin-4-ilo 5 del ácido bifenil-2-ilcarbámico, que posee actividad antagonista muscarínica y agonista del receptor adrenérgico

P2.

La solicitud de patente internacional WO 24/74146 (Theravance Inc. South San Francisco, California, US), presentada el 15 de febrero de 24, da a conocer nuevos compuestos de bifenilo que son útiles en el tratamiento de trastornos pulmonares, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y asma. En particular, el 1 compuesto áster de 1-[2-(2-cloro-4-{[(R)2-hidroxi-2-(8-hidrox¡-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-5-il)etilamino]metil}-5- metoxi-fenil-carbamoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico se describe como que posee actividad antagonista muscarínica y agonista del receptor adrenérgico p2. La estructura química del áster de 1-[2-(2-cloro-4- {[(R)2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroqu inolin-5-il)etilamino]met¡l}-5-metoxi-fenil-carbamoil)etil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico está representada por la fórmula (I):

El documento WO 24/74246 da cuenta de un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I).

Un intermedio Importante en la preparación del compuesto de fórmula (I) es el áster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5- metox¡fen¡l-carbamoiletil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico, (también conocido como 1-((3-{[2-cloro-4- form¡l-5-metiloxi)fenilamino}-3-oxopropil)-4-piperidinil-2-bifenilcarbamato) representado por la fórmula (II):

Una etapa clave, divulgada en el documento WO 24/74246 (Preparación 95), en la preparación del compuesto de fórmula (II) es la reacción del 4-(acriloilamino)-5-cloro-2-(metiloxio)benzoato de metilo, representado por la fórmula (III)

con el áster de piperidin-4-ilo del ácido blfenll-2-llcarbámlco, representado por la fórmula (IV)

(IV)

para obtener 4-{3-[4-(b¡fen¡l-2-¡lcarbamo¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l]prop¡on¡lam¡no}-5-cloro-2-metoxibenzoto de metilo, representado por la fórmula (V)

(V)

En esta reacción, el compuesto de fórmula (III) está a nivel de oxidación de áster. Consecuentemente, el documento WO 24/74246 sugiere otras dos etapas de reacción requeridas para la conversión del compuesto de fórmula (V) en el compuesto de fórmula (II), mencionadas antes. Primeramente, una reducción del nivel de 1 oxidación de alcohol y, en segundo lugar, una oxidación al nivel de aldehido. Asi, a partir de la reacción de acoplamiento entre el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV), se requirieron tres etapas de procedimiento para la preparación del intermedio clave áster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil- carbamoliletil]piper¡din-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico.

En dos solicitudes más recientes de patente internacional, documentos WO 26/23454 y WO 27/9859, se 15 describen nuevamente tres procedimientos en etapas para la preparación de áster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5- metoxifenil-carbamoliletil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-ilcarbámico, en el que la primera etapa es la reacción de (4-acrilo¡lamino)-5-cloro-2-(met¡lox¡)benzoato de metilo con bifenil-2-ilcarbamato de piperidin4-ilo.

Es objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento nuevo, alternativo y más eficiente y más económico para la preparación de un compuesto de fórmula (III), un intermedio clave en la preparación de áster 1- 2 [2-(2-cloro-4-{[(R)-2-h¡drox¡-2-(8-h¡droxi-2-oxo-1,2-d¡h¡droquinolin-5-il)etilamino]metil}-5- metoxlfenllcarbamoiljetlljplpe rldln-4-llo del ácido fenil-2-ilcarbámico.

Así, de acuerdo con la presente invención se proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (II)

(ll)

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

en un disolvente adecuado.

Este procedimiento nuevo alternativo da por resultado una reducción del número de etapas requeridas para la preparación del compuesto de fórmula (II) de tres etapas a una única etapa, dando lugar a una serie de ventajas. Económicamente, el procedimiento da por resultado una reducción de la duración del ciclo, reducción del desecho de disolvente y aumento de la eficiencia de materiales de consumo. Además, el procedimiento mejorado conduce a cuestiones de salud y seguridad al eliminar el uso de agentes que reducen riesgos, borohidruro de litio e hidruro de aluminio-litio, y reduce la cantidad de desecho metálico (manganeso, litio) en el proceso. El borohidruro de litio se considera en la Preparación 96 (WO 24/74246) y Preparación 5 (WO 26/23454). El hidruro de aluminio-litio en Preparación 15 (WO 26/23454). El manganeso se considera en la Preparación 16 (WO 26/23454) y Ejemplo 1 (WO 27/9859).

La inesperada estabilidad del compuesto de fórmula (VI) acoplada con la imprevista selectividad de reacción cuando se trata con el compuesto de fórmula (IV) ha permitido desarrollar con éxito este procedimiento en una etapa.

La reacción entre el compuesto de fórmula (VI) y el compuesto de fórmula (IV) se realiza en un disolvente adecuado. Entre los disolventes adecuados figuran disolventes apróticos y próticos. Entre los ejemplos de disolventes apróticos adecuados figuran, no limitativamente, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, dimetilformamida y tolueno. Entre los ejemplos de disolventes próticos adecuados figuran, no limitativamente, etanol, metanol, alcohol isopropílico y fenol. En otro aspecto de la invención, la reacción se realiza en 2-metiltetrahidrofurano como disolvente.

Opcionalmente el procedimiento puede comprender además la adición de una fuente de ácido orgánico adecuado. Entre los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados figuran ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido

fórmico y ácido benzoico. La adición de un ácido orgánico carboxílico al procedimiento mejora el perfil de impurezas de la reacción. Así, en otro aspecto de la invención, el procedimiento comprende además la adición de una fuente de ácido orgánico. En otro aspecto más de la invención, la fuente de ácido orgánico es un ácido orgánico carboxílico. En otro aspecto más de la invención, el ácido orgánico carboxílico es ácido acético.

La reacción se puede realizar a una temperatura entre la ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado, y mantenerla a esta temperatura hasta que sea completa.

El producto de reacción se puede cristalizar de la solución usando una variedad de técnicas de cristalización tales como cristalización por enfriamiento o cristalización por adición de antidisolvente. En la cristalización por enfriamiento, la mezcla de reacción que contiene compuesto impuro disuelto se enfría lentamente y opcionalmente se siembra, resultando la formación de cristales del compuesto requerido que se separarán de la solución. Después de la cristalización, los cristales se pueden aislar por filtración, lavar usando un disolvente adecuado y secar.

En otro aspecto de la invención, cuando se ha realizado la reacción en 2-metiltetrahidrofurano como disolvente, con adición de ácido acético como fuente de ácido orgánico, la mezcla de reacción se enfría a 6°C, se siembra con éster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5-metoxifenil-carbamoiletil]piperidin-4-ilo del ácido bifenil-2-il-carbámico, envejecido a 6°C durante 3 min y luego se enfría a 2°C a lo largo de 4 horas.

La cristalización por adición de antidisolvente se puede usar como alternativa a la cristalización por enfriamiento para la separación y purificación del compuesto de interés. En la cristalización por adición de antidisolvente, el compuesto impuro se disuelve en un disolvente adecuado. La adición de antidisolvente reduce la solubilidad del compuesto de interés en solución promoviendo la formación de cristales del compuesto requerido. Después de la cristalización, se pueden aislar los cristales por filtración, lavar con un disolvente adecuado y secar.

En otro aspecto de la invención, cuando la reacción se ha realizado en tolueno como disolvente, la mezcla de reacción se concentra a 5°C y se añade antidisolvente etanol desnaturalizado para efectuar la cristalización. La muestra se envejece a 6°C durante 4 horas y luego se enfría 2°C en un período de 4 horas.

En otro aspecto... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (II):

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

con un compuesto de fórmula (IV):

H

NH

(IV)

en un disolvente adecuado.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reacción se realiza en un disolvente aprótico.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el disolvente aprótico es 2-metiltetrahidrofurano.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el procedimiento además comprende la adición de una fuente de ácido orgánico.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la fuente de ácido orgánico es un ácido orgánico

carboxilico.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el ácido orgánico carboxilico es ácido acético.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la reacción se realiza a

una temperatura entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente seleccionado.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación del compuesto de fórmula (II):

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

con un compuesto de fórmula (IV):

NH

(IV)

en presencia de 2-metlltetrahldrofurano, como disolvente, y ácido acético, como fuente de ácido orgánico carboxílico, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 75°C.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la mezcla de reacción se enfría a 6°C, se siembra con áster de 1-[2-(2-cloro-4-formil-5-metox¡fen¡l-carbamo¡let¡l]p¡per¡d¡n-4-¡lo del ácido bifenil-2-ilcarbámico, se envejece a 6°C durante 3 minutos y luego se enfría a 2°C durante 4 horas.

1. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 de preparación del compuesto de fórmula (II):

procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

con un compuesto de fórmula (IV):

A

H

NH

(IV)

en presencia de 2-metiltetrahidrofurano, como disolvente, y ácido acético, como fuente de ácido orgánico 5 carboxílico, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 5°C.

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la mezcla de reacción, después de la reacción, se enfría a 2°C durante 9 minutos y luego se mantiene a 2°C durante 4 horas.

12. Un compuesto de fórmula (VI):

que es N-[2-cloro-4-formil-5-(metiloxi)fenil]-2-propenamida.