Procedimiento de preparación de polímeros con arquitectura variada e iniciación con amida.

Procedimiento de preparación de polímeros lineales con extremo amida o con una arquitectura de estrella con núcleo amida por abertura de ciclo a base de monómeros de lactida y glicolida o un monómero de lactida,

que comprende las etapas que consisten en:

(i) hacer reaccionar el o los monómeros en exceso con un iniciador en un disolvente, eligiéndose dicho iniciador entre una amina y un aminoalcohol, dado que el iniciador presenta al menos una función amina primaria o secundaria,

(ii) añadir un catalizador, siendo dicho catalizador una base no nucleófila y comprendiendo al menos un átomo de nitrógeno neutro de tipo sp2,

(iii) neutralizar la mezcla de reacción.

Procedimiento de preparación de polímeros con arquitectura variada e iniciación con amida Campo de la invención

La presente solicitud tiene por objeto un procedimiento de preparación de polímeros de arquitecturas variadas (lineal y de estrella), a base de lactida y/o glicolida, así como nuevos polímeros que se pueden obtener eventualmente por este procedimiento. Estos polímeros poseen propiedades físico-químicas interesantes. Este procedimiento se puede controlar fácilmente y presenta una mejor modulación de los polímeros y por lo tanto de sus propiedades que los procedimientos de la técnica anterior.

Estado de la técnica

En la actualidad, se presta una atención creciente a los polímeros sintéticos para la elaboración de órganos artificiales y la formulación de medicamentos [Chem. Eng. News 2.1, 79 (6), 3], Los polímeros implicados deben respetar varios criterios y, en particular, deben ser blocompatibles. El carácter biodegradable es una ventaja suplementaria si el polímero debe eliminarse después de un periodo apropiado de implante en un organismo. A este respecto, los copolímeros a base de ácido láctico y glicolida (PLGA) presentan un interés muy grande porque son sensibles a la hidrólisis y se degradan in vivo con liberación de subproductos no tóxicos. El campo de aplicación de los PLGA es muy amplio (Adv. Mater. 1.996, 8, 35 y Chemosphere 2.1, 43, 49). En el campo quirúrgico, se usan para la síntesis hilos multihebra, suturas, Implantes, prótesis,... En farmacología, permiten la encapsulaclón, la transferencia y la liberación controlada de principios activos. Para todas estas aplicaciones, uno de los factores clave es la velocidad de degradación de los PLGA que depende, por supuesto, de su estructura (longitud de la cadena, dispersión, proporción, estereoquímica y encadenamiento de los monómeros,...).

Para obtener nuevas propiedades, puede ser Interesante modificar la estructura de los PLGA. Sin embargo, las modificaciones posibles son muy limitadas y algunas ya han sido descritas: masa molar, tactlcldad... Uno de los parámetros ha sido poco explorado: la modificación de los extremos. Se ha descrito, sin embargo, que las propiedades físicas y las velocidades de degradación de PLGA con extremo éster son diferentes de las de un PLGA con extremo ácido (Patente Internacional WO 284963). En efecto, una nueva función podría aportar propiedades interesantes.

La solicitante ha constatado que los PLGA que presentan un extremo amida podrían ser particularmente Interesantes. O la mayor parte de los procedimientos actuales no tienen en cuenta los Iniciadores con función hldroxl (alcohol / agua), que permiten obtener los PLGA con extremo éster/ácido. Un ejemplo de obtención de una estructura de polilactida (PLA) por catálisis nucleófila de polimerización de la lactida a partir de un Iniciador de tipo amina primaria (RNH2), se describe en O. Coulembier, M. K. Klesewetter, A. Masón, P. Dubols, J. L. Hedrlck, R. M. Waymouth, Angew. Chem. Int. Ed. 2.7, 46, 4.719. A partir de un poll(etllenglicol) funclonallzado con aminas primarias, la polimerización por abertura de ciclo (ROP o Polimerización de abertura de Anillo, por sus siglas en Inglés) de la lactida catalizada por carbenos proporciona acceso a los PLA de arquitecturas complejas. Sobre cada amina primaria, hay crecimiento de dos brazos PLA. No es posible, por lo tanto, por este procedimiento Injertar una sola rama sobre una amina primaria. J. Llu, L. Llu, Macromolecules 2.4, 37, 2.674 describen la obtención de un poliéster lineal simple con extremo amldo. Solamente se describe con poilcaprolactonas (PCL) (24 a 48 horas de polimerización en masa a 16°C).

Los polímeros ramificados, entre los que figuran los polímeros en estrella, los dendrímeros y los polímeros hiper- ramlflcados, han sido objeto de numerosos estudios por sus propiedades Teológicas y mecánicas interesantes.

En particular, los polímeros en estrella, o polímeros de arquitectura en estrella, pueden ser usados en la administración de principios activos y presentan perfiles de liberación Interesantes. Este tipo de polímero se prepara generalmente a partir de iniciadores poliólicos que comprenden n funciones alcohol para producir estrellas de n ramas.

Además, los polímeros en estrella presentan temperaturas de transición vitrea, así como una viscosidad en estado vitreo, ligeramente más débiles que sus equivalentes lineales. Esto es lo mismo en lo que se refiere a su cristalinidad y, por lo tanto, su temperatura de fusión- que es Igualmente más débil que sus equivalentes lineales. Sin embargo, la fase cristalina sigue siendo de la misma naturaleza en las dos arquitecturas.

Un polímero en estrella biodegradable (por ejemplo, el PLGA) tendrá una velocidad de degradación inicial mucho más rápida que su equivalente lineal de la misma masa. Así, la velocidad de liberación y de degradación se debe correlacionar con la estructura de la matriz pollmérica. Se ha demostrado que por hidrólisis química o enzimática, las primeras rupturas de enlaces éster se realizan en el núcleo de la estrella, cerca del iniciador, liberando así polímeros lineales de masas moleculares más pequeñas. Por el contrario, existe un ejemplo de un polímero de estrella con núcleo de PEG unido a amida-PLA donde las primeras rupturas se hacen sobre los enlaces éster y las uniones amida se hidrolizan más tardíamente (Blomacromolecules 2.1, 11, 224).

Estas diferencias en las propiedades dan acceso por lo tanto a nuevas matrices interesantes. Por ejemplo, la encapsulación de los principios activos en polímeros en estrella para los PLGA ha sido descrita en A. Breitenbach, Y. X. Li, T. Kissel, Journal of Controlled Release 2., 64, 167.

La polimerización por abertura del ciclo a partir de complejos metálicos para la síntesis de polímeros de arquitectura en estrella ha sido descrita desde los años 9. Los polímeros en estrella principalmente se preparan en disolución o en masa, con catalizadores metálicos tales como el octanoato de estaño, aunque se ha informado de otros sistemas a base de Fe, Zn, Al,... (H. R. Kricheldorf, Polymer for Advanced Technologies 2.2, 13, 969; A. Finne, A.-C. Albertsson, Biomacromolecules 2.2, 3, 684; H. R. Kricheldorf, H. Hachmann-Thiessen, G. Schwarz, Biomacromolecules 2.4, 5, 492; I. Arvanitoyannis, A. Nakayama, E. Psomiadou, N. Kawasaki, N. Yamamoto, Polymer 1.996, 37, 651).

La Solicitante ha desarrollado un nuevo procedimiento no metálico, fácilmente controlable y que presenta una mejor flexibilidad que los procedimientos de la técnica anterior.

La solicitante ha desarrollado igualmente nuevos polímeros lineales con extremo amida o una arquitectura en estrella con núcleo amida.

Resumen de la invención

La invención tiene por objeto, por lo tanto, un procedimiento de preparación de polímeros lineales con extremo amida o con una arquitectura de estrella con núcleo amida por abertura de ciclo a base de monómeros de lactida y glicolida o un monómero de lactida, que comprende las etapas que consisten en:

(i) hacer reaccionar el o los monómeros en exceso con un iniciador en un disolvente, eligiéndose dicho iniciador entre una amina y un aminoalcohol, dado que el iniciador presenta al menos una función amina primaria o

secundaria,

(ii) añadir un catalizador, siendo dicho catalizador una base no nucleófila y comprendiendo al menos un átomo de nitrógeno de tipo sp2,

(iii) neutralizar la mezcla de reacción.

y constando las etapas preferentemente de:

(iv) hacer reaccionar el o los monómeros en exceso con un iniciador en un disolvente, eligiéndose dicho iniciador entre una amina y un aminoalcohol, dado que el iniciador presenta al menos una función amina primaria o secundaria,

(v) añadir un catalizador, siendo dicho catalizador una base no nucleófila y comprendiendo al menos un átomo de nitrógeno neutro de tipo sp2,

(vi) neutralizar la mezcla de reacción.

Preferentemente, el monómero es lactida.

Preferentemente, los polímeros se preparan a base de un monómero de lactida y de un monómero de glicolida. Preferentemente, la etapa (ii) se efectúa después de incorporación completa del iniciador.

Preferentemente, el catalizador básico se elige entre:

1,8-diazabiciclo[5.4.]undec-7-eno (DBU),

1,5-diazabiciclo[4.3.]non-5-eno (DBN),

un compuesto de 4-amino-piridina de fórmula:

en el que R4 y R5 se eligen independientemente entre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo en C1-C12 o bien R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los soporta un heterociclo saturado;

una guanidina cíclica de fórmula:

en... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de polímeros lineales con extremo amida o con una arquitectura de estrella con núcleo amida por abertura de ciclo a base de monómeros de lactida y glicolida o un monómero de lactida, que comprende las etapas que consisten en:

(i) hacer reaccionar el o los monómeros en exceso con un iniciador en un disolvente, eligiéndose dicho iniciador entre una amina y un aminoalcohol, dado que el iniciador presenta al menos una función amina primaria o secundaria,

(¡i) añadir un catalizador, siendo dicho catalizador una base no nucleófila y comprendiendo al menos un átomo de nitrógeno neutro de tipo sp2,

(iii) neutralizar la mezcla de reacción.

2. Procedimiento de preparación de polímeros según la reivindicación 1, en el que el monómero es la lactida.

3. Procedimiento de preparación de polímeros según la reivindicación 1, en el que los polímeros se preparan a base de un monómero de lactida y un monómero de glicolida.

4. Procedimiento de preparación de polímeros según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa (ii) se efectúa después de incorporación completa del iniciador.

5. Procedimiento de preparación de polímeros según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el catalizador básico se elige entre:

- 1,8-diazabiciclo[5.4.]undec-7-eno,

- 1,5-diazabiciclo[4.3.]non-5-eno,

- un compuesto de 4-amino-piridina de fórmula:

R\ x R5 4 n 5

'N

en el que R4 y Rs se eligen independientemente entre un átomo de hidrógeno o un radical alquilo en C1-C12 o bien R4 y R5 forman junto con el átomo de nitrógeno que los soporta un heterociclo saturado;

- una guanidina cíclica de fórmula:

en la que p es 1 ó 2 y R6 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo en C1-C4 - un fosfaceno de fórmula:

R.

R

\ ^12

N

R

-[sl-

Ró

^NTR13

.N

R

en el que R7, R1, R11 y R12 representan independientemente un radical alquilo en C1 a C6,

Rs y R9 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo en C1 a C6 o bien R8 y Rg forman junto con los átomos de nitrógeno que los soportan un heterociclo saturado,

R13 representa un radical alquilo en C1 a C6.

6. Procedimiento de preparación de polímeros según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la reacción tiene lugar en un disolvente orgánico, preferentemente en un disolvente halogenado o aromático.

7. Procedimiento de preparación de polímeros según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente es un disolvente halogenado, preferentemente el disolvente es el diclorometano.

8. Procedimiento de preparación de polímeros según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el iniciador es una amina.

9. Procedimiento de preparación de polímeros según una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el iniciador es un aminoalcohol.

1. Procedimiento de preparación de polímeros en estrella según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la temperatura de reacción es de a 15°C, preferentemente de 2 a 45°C.

11. Polímero de fórmula (I):

en la que:

n, n', m, m', k y k' representan independientemente un entero de a 12,

Ra representa un enlace covalente, un radical alquilo C5 a C14 lineal o ramificado, un radical alquilamino, un radical alquiloxi, un radical arilo o aralquilo, entendiéndose que si Ra es un radical arilo o aralquilo entonces m y m' son nulos,

Rb representa un enlace covalente, un radical alquilo C5 a C14 lineal o ramificado, un radical alquilamino o un radical alquiloxi,

Rc representa un enlace covalente, un radical alquilo C5 a C14 lineal o ramificado, un radical alquilamino o un radical alquiloxi,

R3 representa un átomo de hidrógeno y R'3 representa un radical alquilo, entendiéndose que al menos uno de los n', m' y k' es diferente de cero

o bien R'3 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa un radical alquilo, entendiéndose que al menos uno de los n, m y k es diferente de cero

y entendiéndose que:

- a lo sumo una de las ramas Ba, Bb y Bc representa un átomo de hidrógeno

- si una de las ramas Ba, Bb y Bc representa el átomo de hidrógeno, entonces al menos una de las otras dos ramas está ligada al átomo de nitrógeno por un radical alquilamino.

12. Polímero según la reivindicación 11, en el que R3 representa un radical alquilo y n', m' y k' valen cero.

13. Polímero según la reivindicación 11 ó 12, en el que una de las ramas Ba, Bb y Be representa el átomo de hidrógeno.

14. Polímero según una de las reivindicaciones 11 a 13, en el que al menos uno de los Ra, Rb y Re representa un radical alquilamino.

15. Polímero según una de las reivindicaciones 11 a 14, en el que al menos uno de los Ra, Rb y Re representa un

radical alquiloxi.

16. Composición farmacéutica que comprende al menos un polímero según una de las reivindicaciones 11 a 15.