Un proceso para la preparación de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Un proceso para la preparación de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de lasmismas,

que comprende los siguientes pasos:

a) polimerización de la alilamina de fórmula (II)

en presencia de un iniciador radical, en un medio ácido, en un solvente polar o una mezcla de solventespolares para dar una polialilamina;

b) entrecruzamiento de la polialilamina obtenida en el paso a) en un medio básico con un agente deentrecruzamiento de fórmula (III)

en el que R es un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más gruposalquilo y/o grupos que atraen electrones, en un solvente polar o una mezcla de solventes polares para dar unpolímero;

c) salificación del polímero obtenido en el paso b), preferiblemente con una sal farmacéuticamente aceptable;y

d) conversión opcional del polímero salificado en otra sal farmacéuticamente aceptable.

Un proceso para la preparación de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. La invención también se refiere a un proceso para la preparación de Sevelamer, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente sales clorhidrato o carbonato, usado en el tratamiento de hiperfosfatemia, y que tiene buena fluidez, baja porosidad y/o un índice de hinchamiento de entre 7 y 9.

Campo de la invención La hiperfosfatemia con frecuencia acompaña a enfermedades relacionadas con la insuficiencia renal que es una afección crónica cada vez más extendida asociada con una pérdida progresiva de la función renal que con frecuencia complica el curso de otras enfermedades tales como diabetes y enfermedades cardiovasculares. Particularmente cuando está presente durante largos periodos de tiempo, la hiperfosfatemia produce anomalías graves en el metabolismo del fósforo y el calcio, produciendo calcificación de los tejidos blandos, por ejemplo, articulaciones, pulmones, ojos, vasos, arterias, etc.

La hiperfosfatemia generalmente se trata con aglutinantes del grupo fosfato tales como polímeros de intercambio aniónico. Estos polímeros producen una reducción en el nivel de fosfato en sangre sin aumentar la absorción de otros compuestos clínicamente indeseables. Las polialilaminas entrecruzadas, Sevelamer por ejemplo, están entre los polímeros de intercambio aniónico que se usan ampliamente en el tratamiento de la hiperfosfatemia. Sevelamer,

que es una polialilamina entrecruzada con epiclorohidrina, se comercializó inicialmente como el clorhidrato y más recientemente, como el carbonato. El carbonato de Sevelamer tiene similar eficacia que el clorhidrato de Sevelamer, pero los pacientes lo toleran mejor.

Sevelamer es un compuesto de fórmula estructural (I) , 30

(I)

y fórmula empírica (Ia) : 35 [ (C3H7N) a+b · (C9H17N2O) c]m

en la que:

-a+b:c = 9:1; -m es un número entero.

Se describe en la patente europea EP716606B1 y se comercializa bajo el nombre de Renvela® (carbonato de Sevelamer) y Renagel® (clorhidrato de Sevelamer) . 45 Pocos documentos describen la preparación de Sevelamer.

La patente europea EP716606B1 describe la preparación de clorhidrato de Sevelamer mediante la polimerización de alilamina en presencia de un iniciador, y el posterior entrecruzamiento con epiclorohidrina.

La patente europea EP1175451B1 describe la preparación de Sevelamer mediante la reacción de polialilamina y un agente de entrecruzamiento tal como epiclorohidrina o 1, 3-dicloro-2-propanol en un medio básico, en agua y en un solvente miscible con agua.

La solicitud de patente WO2009/010531 describe la preparación de Sevelamer mediante la reacción de alilamina con 1, 3-bis-alilamino-2-propanol como agente de entrecruzamiento.

La solicitud de patente WO2009/125433 describe la preparación de carbonato de Sevelamer mediante entrecruzamiento de carbonato de polialilamina con epiclorohidrina, opcionalmente en presencia de un emulsionante y/o tensioactivo. El carbonato de polialilamina se obtiene por tratamiento básico del clorhidrato de polialilamina y posterior reacción con una fuente de carbonato.

La solicitud de patente WO2001/18073 describe la preparación de Sevelamer con baja cohesividad que se alcanza solo después de varios pasos que proporcionan la reacción de una solución acuosa de polialilamina con un agente de entrecruzamiento tal como epiclorohidrina, lavado de la solución acuosa con una solución de alcohol/agua en presencia de un tensioactivo, secado del polímero entrecruzado, molido, y por último, tamizado.

La solicitud de patente WO 01/05408 describe la reacción de polialilaminas con “agentes modificantes” para la preparación de derivados de polialilaminas en los que los átomos de nitrógeno de los grupos amino están unidos a sustituyentes hidrofóbicos de los agentes modificantes. En particular, el documento WO 01/05408 describe el uso de glicidol como agente modificante. Sin embargo, la reacción de polialilamina con glicidol no permite que se entrecruce, como se muestra en el ejemplo comparativo 6 de la presente solicitud.

Por tanto, todavía existe una necesidad para proporcionar un proceso para la preparación de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que sea repetible, se pueda industrializar fácilmente, sin el uso de reactivos tóxicos, y que permita la producción directa de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas con buena fluidez y/o baja porosidad, sin pasos de proceso adicionales tales como, por ejemplo, molido, liofilización o secado por rociado.

Compendio de la invención Se ha encontrado ahora sorprendentemente que se pueden producir polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas mediante un proceso simple que se puede usar a un nivel industrial para producir grandes cantidades de producto sin el uso de reactivos tóxicos y sin pasos de proceso adicionales.

La presente invención, por tanto, se refiere a un proceso para la preparación de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas que comprende los siguientes pasos:

a) polimerización de la alilamina de fórmula (II)

(II)

en presencia de un iniciador radical, en un medio ácido, en un solvente polar o una mezcla de solventes polares para dar una polialilamina;

b) entrecruzamiento de la polialilamina obtenida en el paso a) en un medio básico con un agente de entrecruzamiento de fórmula (III)

(III)

en el que R es un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo y/o grupos que atraen electrones, en un solvente polar o una mezcla de solventes polares para dar un polímero; c) salificación del polímero obtenido en el paso b) , preferiblemente con una sal farmacéuticamente aceptable; y d) conversión opcional del polímero salificado obtenido en el paso c) en otra sal farmacéuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la preparación de Sevelamer, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente sales clorhidrato o carbonato.

Por último, un objeto de la presente invención es Sevelamer o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente sales clorhidrato o carbonato, obtenibles mediante el proceso anteriormente mencionado y, en particular, Sevelamer o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente sales clorhidrato o carbohidrato, que tienen un ángulo de reposo de entre 25, 0º y 27, 0º y/o una densidad verdadera de entre 1, 25 y 1, 32

y/o un índice de hinchamiento de entre 7 y 9.

Descripción detallada de la invención Todos los términos que se usan en la presente solicitud se deben entender en su significado convencional como se conocen en la técnica a menos que se indique lo contrario. Otras definiciones más específicas para algunos términos como se usan en esta solicitud se dan a continuación y siempre se aplican a lo largo de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición diferente de explícitamente una definición más amplia.

El término “polímero” se refiere no solo a un homopolímero sino también a un copolímero. 20 El término “polialilamina” se refiere a un polímero que comprende alilamina como una unidad repetitiva.

El término “unidad repetitiva” se refiere a una parte de la cadena de polímero que deriva de una única molécula de un monómero. 25 El término “entrecruzado” se refiere a interconexiones entre las cadenas de polímeros.

El término “agente de entrecruzamiento” se refiere a un agente que produce entrecruzamiento, ramificación o una combinación de las mismas.

El término “alquilo de C1-C6” se refiere a un hidrocarburo ramificado o lineal que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de C1-C6 incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo. El alquilo de C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos que atraen electrones.

El término “arilo” se refiere a un carbociclo aromático constituido por 1 o 2 anillos fusionados o unidos por un único enlace. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no están limitados a, fenilo, y α-o β-naftilo. El grupo arilo puede estar... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, que comprende los siguientes pasos:

a) polimerización de la alilamina de fórmula (II)

(II)

en presencia de un iniciador radical, en un medio ácido, en un solvente polar o una mezcla de solventes polares para dar una polialilamina;

b) entrecruzamiento de la polialilamina obtenida en el paso a) en un medio básico con un agente de 15 entrecruzamiento de fórmula (III)

(III)

en el que R es un grupo alquilo de C1-C6, o un grupo arilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo y/o grupos que atraen electrones, en un solvente polar o una mezcla de solventes polares para dar un polímero;

c) salificación del polímero obtenido en el paso b) , preferiblemente con una sal farmacéuticamente aceptable; 25 y

d) conversión opcional del polímero salificado en otra sal farmacéuticamente aceptable.

2. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que el iniciador radical se selecciona de compuestos nitrados, preferiblemente azobisisobutironitrilo, diclorhidrato de 2, 2'-azobis (2-amidinopropano) , o diclorhidrato de 2, 2'-azobis[2- (2-imidazolin-2-il) propano], peróxidos orgánicos, preferiblemente peróxido de benzoilo, peróxido de di-terc-amilo, peróxido de dicumilo, peróxido de isopropilbenceno, peróxidos inorgánicos, preferiblemente peróxido de hidrógeno, peróxido de sodio, peróxido de potasio, compuestos que se pueden activar por reacciones térmicas o redox, o una combinación de los mismos, más preferiblemente, el iniciador

radical es un compuesto nitrado, incluso más preferiblemente diclorhidrato de 2, 2'-azobis (2-amidinopropano) o diclorhidrato de 2, 2'-azobis[2- (2-imidazolin-2-il) propano].

3. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la relación molar de la alilamina respecto al

iniciador radical es entre 20:1 y 50:1, preferiblemente entre 20:1 y 35:1. 40

4. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la reacción de polimerización del paso a) se realiza en presencia de un ácido inorgánico, preferiblemente ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico, más preferiblemente ácido clorhídrico.

5. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que el solvente polar se selecciona de agua, un éster, preferiblemente acetato de etilo o acetato de butilo, un nitrilo, preferiblemente acetonitrilo, un éter, preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, una amida, preferiblemente dimetilformamida o dimetilacetamida, un sulfóxido, preferiblemente dimetilsulfóxido, o mezclas de los mismos, más preferiblemente agua.

6. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la temperatura de polimerización del paso a) es entre la temperatura de descomposición del iniciador radical y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 60 y 80ºC.

7. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que el grupo R del agente de entrecruzamiento de 55 fórmula (III) del paso b)

(III)

se selecciona de metilo, trifluorometilo, p-tolilo, y m-nitrofenilo, preferiblemente m-nitrofenilo o p-tolilo.

8. Un proceso según la reivindicación 7, caracterizado en que el agente de entrecruzamiento de fórmula (III) es m-nitrobencenosulfonil glicidol o tosil glicidol.

9. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que el agente de entrecruzamiento de fórmula (III) se añade a la poliamina del paso a) en forma sólida o en solución, preferiblemente en solución en un solvente 10 polar, más preferiblemente en solución en agua o acetato de etilo.

10. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la concentración del agente de entrecruzamiento de fórmula (III) en solución es entre 0, 5 y 0, 2 mol/l, preferiblemente entre 1, 2 y 1, 8 mol/l.

11. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la reacción de entrecruzamiento del paso b) se realiza en presencia de una base, preferiblemente una base inorgánica, más preferiblemente hidróxido de sodio o potasio, o carbonato de sodio o potasio, incluso más preferiblemente hidróxido de sodio.

12. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la salificación del paso c) tiene lugar mediante tratamiento con un ácido, preferiblemente un ácido farmacéuticamente aceptable, más preferiblemente un ácido inorgánico, incluso más preferiblemente ácido clorhídrico.

13. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que la sal farmacéuticamente aceptable del paso d)

es carbonato. 25

14. Un proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que al menos uno, y más preferiblemente todos, de los pasos a) , b) , c) y d) del proceso de la presente invención se realizan en “un recipiente”.

15. Un proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado en que la polialilamina

entrecruzada es Sevelamer y que las sales farmacéuticamente aceptables de la misma son sales clorhidrato o carbonato.

16. Sevelamer o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, preferiblemente sales clorhidrato o carbonato,

obtenibles por medio del proceso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes. 35

17. Sevelamer o sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la reivindicación 16, caracterizado por un ángulo de reposo de entre 25, 0º y 27, 0º y/o una densidad verdadera de entre 1, 25 y 1, 32 y/o un índice de hinchamiento de entre 7 y 9.