Péptidos de alfa timosina como potenciadores de vacunas.

Un péptido de timosina para su uso en un método para vacunar a un sujeto,

comprendiendo el método la administración de una vacuna al sujeto y la administración del péptido de timosina al sujeto a una dosis y un régimen eficaces para proporcionar títulos de anticuerpos más altos, acelerar el desarrollo de los títulos de anticuerpos y/o potenciar la duración de los títulos de anticuerpos, con respecto a la administración de la vacuna sola, en donde en el método, el péptido de timosina se administra de dos a cuatro veces, con al menos una dosis del péptido de timosina administrada antes de la administración de la vacuna primaria y de nuevo el día de la vacunación primaria.

Péptidos de alfa timosina como potenciadores de vacunas Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de las vacunas.

Antecedentes Los seres humanos, el ganado y las mascotas a menudo son vacunados para prevenir la enfermedad, o reducir la gravedad de la enfermedad. La vacunación tiene como resultado la producción de anticuerpos, que son proteínas séricas capaces de unirse específicamente a sustancias antigénicas utilizadas en la vacuna. Esta respuesta humoral implica la selección de líneas específicas de linfocitos B y la proliferación y diferenciación de las células seleccionadas para producir clones de células plasmáticas productoras de anticuerpos.

La producción de anticuerpos alcanza un máximo varias semanas después de la inmunización, y luego disminuye gradualmente. Debido al constante recambio de las proteínas séricas, la disminución de la producción de anticuerpos se acompaña de una disminución correspondiente en el nivel circulante de anticuerpos. Sin embargo, si el paciente se expone de nuevo al mismo antígeno, se inicia una nueva curva de respuesta más rápidamente y más intensamente que la primera. Esta se denomina respuesta secundaria, de refuerzo, o anamnésica y en pacientes sanos da como resultado niveles mucho más altos de anticuerpos con mayor afinidad por el antígeno de la primera exposición, o inmunización primaria. El aumento de la tasa de síntesis de anticuerpos es el resultado de un aumento del número de células plasmáticas productoras de anticuerpos. Estas células son escasas en los ganglios linfáticos del paciente no inmunizado, que contienen en su mayoría linfocitos pequeños. Sin embargo, en pacientes sanos, las células plasmáticas constituyen hasta un 3 % del total de células de ganglios linfáticos después de una inmunización primaria, y tanto como el 30 % de las células de los ganglios linfáticos después de una inmunización secundaria.

Se dice que la respuesta secundaria se debe a la memoria inmunológica. Es decir, el organismo sano es capaz de "recordar" su exposición previa al antígeno y reaccionar más rápida y eficazmente la segunda vez que está expuesto, incluso si la cantidad de anticuerpos específicos en el suero se ha reducido a un nivel muy bajo entretanto.

Determinados estados, como el envejecimiento, la desnutrición, la drogadicción, el alcoholismo y ciertas enfermedades como la diabetes, la enfermedad renal crónica, y el SIDA, conducen a inmunodeficiencia (por ejemplo, un sujeto inmunocomprometido) , en la que están inactivadas muchas de las respuestas inmunitarias y la vacunación tiene una eficacia reducida. Por lo tanto, sigue habiendo una necesidad en la técnica de mejores vacunas y métodos de vacunación, y, en particular, para los pacientes inmunodeficientes.

Se ha demostrado que varias administraciones de TA1 son prometedoras para mejorar la inmunidad en relación con la vacunación. Por ejemplo, McConnell et al., (The Gerontologist 29:188A (1989) ) ) ) muestran que las inyecciones de TA1 administradas dos veces a la semana a los pacientes de edad avanzada, para un total de ocho inyecciones, aumenta la producción de anticuerpos en respuesta a la vacunación contra la gripe. Shen et al. (Kidney International

31:217 (1987) ) muestran que 5 inyecciones de TA1 a pacientes de hemodiálisis (que previamente no han respondido a la vacunación contra la hepatitis B) pueden potenciar la respuesta de anticuerpos a la vacunación contra la hepatitis B. Sin embargo, es deseable una estrategia eficaz más conveniente y rentable para mejorar la efectividad de la vacuna.

Sumario de la invención Como se indica en las reivindicaciones, la presente invención proporciona un péptido de timosina para usar en métodos de vacunación, así como kits para mejorar la eficacia de la vacuna, incluyendo para pacientes inmunodeficientes o inmunocomprometidos. Como se indica en las reivindicaciones, la invención implica la administración de una vacuna, con una o más dosis del péptido de timosina a fin de potenciar la eficacia de la vacuna. Como se divulga e el presente documento, la invención proporciona títulos más altos de anticuerpos y / o una respuesta más rápida a la vacunación, y / o una mayor duración de los títulos de anticuerpos, proporcionando de ese modo un mayor efecto protector para el paciente, incluso para individuos que tienen una respuesta baja o que son resistentes a la vacunación. Por ejemplo, en diversas realizaciones, la invención mejora la probabilidad de,

o acelera el desarrollo de, la seroconversión y / o de seroprotección en respuesta a la vacunación, incluyendo para aquellos con respuestas bajas o resistentes a la vacunación. En ciertas realizaciones, la invención proporciona ahorros de dosis de vacunas, proporcionando un régimen de péptido de timosina para potenciar la respuesta de un paciente a antígenos de la vacuna.

En un aspecto, la invención proporciona un péptido de timosina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1. En determinadas realizaciones, el sujeto es humano y puede ser inmunodeficiente o inmunocomprometido, tal como un paciente de edad avanzada, pacientes diabéticos, o un paciente que sufra enfermedad renal crónica, SIDA, u otra

enfermedad o afección con inmunocompromiso, incluyendo malnutrición, drogadicción o alcoholismo. El sujeto puede ser un respondedor bajo a la vacunación.

En este aspecto, la invención puede implicar la vacunación para cualquier afección en la que la vacunación es un tratamiento o prevención aceptado, tal como para cualquier número de enfermedades infecciosas. Por ejemplo, en diversas realizaciones, los resultados de enfermedades infecciosas de una infección viral aguda, tal como la infección de la gripe A (por ejemplo, H1N1 y/o H5N1) , la gripe B, o el SDRA, o es una enfermedad infecciosa crónica como la hepatitis B o la hepatitis C, o es una enfermedad infecciosa que produce inmunodeficiencia tal como SIDA. Otros varios tipos de enfermedades infecciosas y otras condiciones para las que la vacunación puede potenciarse de acuerdo con la invención se describen en el presente documento.

La vacunación puede ser contra una enfermedad pandémica, tal como una gripe pandémica o un agente bioterrorista (por ejemplo, ántrax) . Como se divulga en el presente documento, la invención ayuda a acelerar el desarrollo de los títulos de anticuerpos, con el fin de proteger a los pacientes antes, que puede ser fundamental para la prevención de enfermedades potencialmente pandémicas o para reducir el impacto de un ataque o amenaza bioterrorista.

De acuerdo con este aspecto, el péptido de timosina (por ejemplo, TA1) se administra al sujeto a una dosis y un régimen suficiente para potenciar los títulos de anticuerpos y / o suficiente para acelerar el desarrollo de los títulos de anticuerpos y / o suficiente para extender la duración de los títulos de anticuerpos (por ejemplo, protectores) . Por ejemplo, el péptido de timosina se puede administrar a un paciente humano a una dosis correspondiente a al menos aproximadamente 0, 5 mg (por ejemplo, 1, 6 mg) , o al menos aproximadamente 3 mg (por ejemplo, 3, 2 mg) , o al menos aproximadamente 5 mg ( por ejemplo, 6, 4 mg) . El péptido de timosina (por ejemplo, TA1) puede administrarse a una dosis dentro de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg, o dentro de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 mg (por ejemplo, aproximadamente 3, 2 o aproximadamente 6, 4 mg) . El péptido de timosina se administra generalmente de 2 a 4 veces, o de 2 a 3 veces, y en ciertas realizaciones, se administra dos veces. En estas u otras realizaciones, las administraciones de TA1 se administran al paciente separadas por desde aproximadamente 1 día a aproximadamente 10 días, tal como separadas de aproximadamente 5 días a aproximadamente 9 días, por ejemplo, separadas por aproximadamente 7 días. Por ejemplo, el péptido de timosina puede administrarse antes de la vacunación, por ejemplo de 1 a 10 días antes o de 5 a 9 días antes, y de nuevo el día de la vacunación. El péptido de timosina puede administrarse aproximadamente 7 días antes de la vacunación y, de nuevo, el día de la vacunación. Como se divulga en el presente documento, la administración del péptido de timosina antes de la vacunación y de nuevo el día de la vacunación (como se muestra en el presente documento para la vacunación contra H1N1) conduce a un aumento estadísticamente significativo en el número de pacientes inmunocomprometidos que logran la seroconversión y / o de seroprotección, y acelera la desarrollo de los títulos de anticuerpos.

Cuando se administran el mismo día, la vacuna y el péptido de timosina alfa pueden administrarse por separado, o juntos en una sola inyección.

1. Un péptido de timosina para su uso en un método para vacunar a un sujeto, comprendiendo el método la administración de una vacuna al sujeto y la administración del péptido de timosina al sujeto a una dosis y un régimen eficaces para proporcionar títulos de anticuerpos más altos, acelerar el desarrollo de los títulos de anticuerpos y/o potenciar la duración de los títulos de anticuerpos, con respecto a la administración de la vacuna sola, en donde en el método, el péptido de timosina se administra de dos a cuatro veces, con al menos una dosis del péptido de timosina administrada antes de la administración de la vacuna primaria y de nuevo el día de la vacunación primaria.

2. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el péptido de timosina es timosina alfa 1 (TA1) , opcionalmente recombinante o sintético, y opcionalmente pegilado.

3. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el sujeto es un mamífero, opcionalmente un ser humano. 15

4. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el sujeto es inmunodeficiente o resistente a la vacunación, opcionalmente un paciente anciano, o un paciente en hemodiálisis, o un paciente con SIDA, u opcionalmente en donde la inmunodeficiencia está causada por un defecto genético, malnutrición, drogadicción, alcoholismo o cáncer, u opcionalmente en donde el sujeto está en tratamiento con un fármaco inmunosupresor.

5. Un kit para vacunación que comprende:

una vacuna que desencadena una respuesta inmunitaria capaz de estimular la producción de anticuerpos en un sujeto y exactamente de 1 a 3 unidades de dosificación individuales del péptido de timosina, en el que al menos una unidad de dosis se administra antes de la administración de la vacuna.

6. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o kit de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la vacuna comprende agentes infecciosos inactivados o muertos, o un antígeno tumoral, en donde la vacuna es una vacuna de ADN, en donde la vacuna es una vacuna de subunidad peptídica, vacuna recombinante, y / o vacuna de toxoide, en donde la vacuna comprende un vector de virus o partículas similares a virus (VLP) , o en donde la vacuna es una vacuna de virus inactivados, una vacuna de virus vivos o una vacuna de virus atenuados.

7. El péptido de timosina para su uso o el kit de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la vacuna es una vacuna contra una infección aguda o crónica viral, bacteriana o parasitaria.

8. El péptido de timosina para su uso o el kit de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la vacuna es contra un agente infeccioso seleccionado de gripe, Haemophilus influenzae (por ejemplo, de tipo B) , virus de la hepatitis A,

virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus del SIDA, tuberculosis, paludismo, clamidia, virus del herpes zóster, citomegalovirus, neumonía neumocócica, meningitis meningocócica, carbunco, difteria, tos ferina, tétanos, rabia, Helicobacter pylori, enfermedad de Lyme, polio, virus de la viruela, fiebre amarilla, encefalitis japonesa, adenovirus, virus del papiloma humano, polisacárido neumocócico, fiebre tifoidea, peste, cólera, tuberculosis y meningococo.

9. El péptido de timosina para su uso o kit de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la vacuna es una vacuna contra la gripe, opcionalmente en donde la vacuna es contra al menos una gripe seleccionada de H1N1, H1N8, H2N9, H3N8, H3N2, H4N6, H4N3, H5N3, H5N9, H5N1, H6N2, H6N8, H6N5, H6N1, H7N7, H7N1, H7N3, H8N4, H9N2, H9N6, H10N7, H10N8, H11N6, H11N9, H12N5, H13N6, H13N4 y/o H15N9.

10. El péptido de timosina para su uso o kit de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la vacuna es una vacuna contra la hepatitis.

11. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde en el

método se administra el péptido de timosina a una dosis correspondiente a al menos aproximadamente 0, 5 mg de TA1 a un paciente humano, una dosis que corresponde a aproximadamente 1 a 10 mg de TA1 a un paciente humano, o una dosis que corresponde a aproximadamente 3, 2 o 6, 4 mg de TA1 para un paciente humano.

12. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde en el

método, el péptido de timosina se administra mediante inyección intramuscular o subcutánea, o mediante infusión continua.

13. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde en el

método se administra el péptido de timosina dos veces. 65

14. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde en el método se administra una vacunación de refuerzo, opcionalmente en donde el péptido de timosina se administra con la dosis de refuerzo.

15. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde en el método se administra el péptido de timosina desde aproximadamente 5 a aproximadamente 9 días antes de la vacunación primaria, y de nuevo en el día de la vacunación primaria.

16. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde en el método se administra el

péptido de timosina aproximadamente 7 días antes de la vacunación primaria y de nuevo en el día de la vacunación primaria.

17. El péptido de timosina para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el péptido de timosina es TA1,

y la vacuna es una vacuna contra la gripe. 15

18. El kit de la reivindicación 5, en el que las unidades de dosificación de timosina individuales se proporcionan en forma liofilizada para la reconstitución antes de la administración, o se proporcionan en lápices predosificados, comprendiendo el kit además opcionalmente un recipiente de diluyentes estériles para la reconstitución del péptido de timosina liofilizado.

19. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10 y 18, en el que el péptido de timosina es TA1.

20. El kit de la reivindicación 19, en el que las unidades de dosificación individuales de TA1 son de

aproximadamente 1 a 10 mg de TA1, opcionalmente en el que las unidades de dosificación individuales de TA1 se 25 seleccionan independientemente de aproximadamente 3, 2 mg y aproximadamente 6, 4 mg.

21. El kit de la reivindicación 5, que consiste esencialmente en: una primera unidad de dosificación que comprende TA1 liofilizada a una dosis de entre aproximadamente 3 y 7 mg, una segunda unidad de dosificación que comprende una vacuna contra la gripe, y una tercera unidad de dosificación que comprende TA1 liofilizada a una dosis de entre aproximadamente 3 y 7 mg, y opcionalmente diluyente estéril para reconstituir la TA1.

22. El kit de la reivindicación 5, en donde el kit comprende exactamente dos unidades de dosificación de péptido de timosina envasadas juntas para la venta, en donde cada una de dichas dos unidades de dosificación contiene aproximadamente 3, 2 o 6, 4 mg de TA1.