Película para la administración dérmica y transdérmica de principios activos.

Una película de una sola capa autoportante no adherente en estado seco que tiene una humedad residual de entre el 4 % y el 20 %,

para la administración dérmica o transdérmica de principios activos, la superficie de dicha película en contacto con la piel que recupera su adhesividad en presencia de agua, dicha película 5 que comprende al menos:

a) un principio activo,

b) un agente formador de película; y

c) un polímero hidrófilo adhesivo,

en la que la relación de agente formador de película/polímero adhesivo oscila entre 2 y 7, y dicha película que no comprende disolventes orgánicos.

Película para la administración dérmica y transdérmica de principios activos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una película de una sola capa para la administración dérmica y transdérmica de principios activos y a un método para su preparación.

Estado de la técnica

En los últimos años, la administración dérmica y transdérmica de principios activos ha experimentado un impulso importante gracias al desarrollo de nuevas disposiciones - en particular esparadrapos adherentes dérmicos y transdérmicos - para la liberación de principios activos en la piel.

Dichos esparadrapos adherentes normalmente consisten en varias capas de diversos materiales, superpuestas en la siguiente secuencia:

1. la capa de refuerzo, que es un elemento esencial de los esparadrapos adherentes disponibles en el mercado. Actúa como "esqueleto" del esparadrapo y proporciona la consistencia adecuada para la manipulación del esparadrapo y su colocación sobre la piel. Se trata de una película plástica delgada transparente u opaca, normalmente oclusiva para favorecer la hidratación de la epidermis. En particular debe presentar buenas cualidades de flexibilidad y resistencia;

2. el depósito del fármaco, que es sólido o semi-sólido o líquido y contiene el principio activo en estado 25 disperso o disuelto;

3. la membrana para la liberación controlada del principio activo: una vez aplicado el esparadrapo adherente, se interpone la membrana entre el depósito del fármaco y la piel y sirve para controlar la velocidad de liberación del principio activo;

4. la capa adhesiva, que facilita la adhesión del esparadrapo a la piel. Debe asegurar el contacto del esparadrapo con la superficie de la piel y, al mismo tiempo, ser permeable para el fármaco.

Además de las capas funcionales anteriormente mencionadas, el esparadrapo adherente incluye una capa protectora que consiste en una lámina de plástico, recubierta con polímeros de silicona o fluoropolímeros, que proporcionan propiedades anti-adherentes. Dicha capa protege el principio activo y previene la adición no deseada durante la manipulación y almacenamiento del esparadrapo. La capa protectora se retira inmediatamente antes del uso del esparadrapo y, por tanto, no tiene función terapéutica.

Los esparadrapos adherentes disponibles en el mercado constan de todas, o algunas, de las capas mencionadas anteriormente. A modo de ejemplo, los denominados "esparadrapos de depósito" constan de todas las capas mencionadas, mientras que otros esparadrapos, tales como los denominados de "matriz", incluyen todos los elementos excepto la membrana. Los esparadrapos adherentes más simples comercializados hoy en día son los denominados de "fármaco en adhesivos", que consisten en el refuerzo y una mezcla de fármaco/adhesivo que ejerce la doble función de depósito del fármaco y capa adhesiva. En los esparadrapos de "fármaco en adhesivo", el fármaco se encuentra disperso directamente en el adhesivo. Por tanto, hasta donde nosotros sabemos, además de 45 la lámina protectora, en un esparadrapo adherente dérmico o transdérmico se deben acoplar al menos dos capas.

Una vez aplicados, todos los esparadrapos adherentes presentan una estructura multicapa en la que la capa inferior actúa como adhesivo y la capa superior como soporte.

Los esparadrapos adherentes dérmicos y transdérmicos en general se fabrican por laminación, mediante la cual las capas individuales que ya poseen las propiedades deseadas se superponen una encima de la otra. Este método es bastante complejo y caro puesto que requiere materiales preformados y procedimientos de elaboración para el acoplamiento de capas, y supone unas pérdidas de material considerables.

Por otra parte, puesto que los adhesivos usados habitualmente en la fabricación de esparadrapos consisten en polímeros insolubles en agua, el proceso se debe llevar a cabo en presencia de disolventes orgánicos, por ejemplo, acetato de etilo o tolueno, que plantean problemas de seguridad considerables.

Los esparadrapos adherentes de doble capa, es decir, los de "fármaco en adhesivo", se preparan mediante procedimientos más sencillos, que contemplan la difusión de la solución adhesiva o suspensión viscosa sobre el refuerzo preformado, seguido de secado. No obstante, estos esparadrapos adherentes también adolecen de los inconvenientes provocados por la presencia de adhesivos de base orgánica.

El documento EP 0355536 describe una película de gel que es hinchable, pero no soluble en agua, que 65 comprende al menos un polímero soluble en agua que tiene aniones activos a pH neutro, al menos un polímero soluble en agua que tiene cationes activos a pH neutro, y un aditivo que impide la reacción de polímeros de carga

diferente, y que tiene una temperatura de ebullición de 25 ºC a 120 ºC. Dicho aditivo puede tener un carácter básico, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias que tienen puntos de ebullición entre 25 ºC y 120 ºC, o puede tener un carácter ácido, por ejemplo, ácido acético glacial que tiene un punto de ebullición de 118-119 ºC. Así, dicho aditivo es un disolvente orgánico, tal como ácido acético glacial, un excelente disolvente prótico polar.

El documento JP 58078663 describe una base formadora de película que contiene (a) el 5-25 % en peso de un PVA, (b) el 20-60 % en peso de alcohol monohídrico inferior, (c) el 0, 1-3, 0 % en peso de goma de éster. La solución obtenida al disolver PVA específico con goma de éster en solución acuosa de EtOH que tiene una alta concentración de EtOA puede mantener una solución homogénea incluso cuando se disuelven componentes medicinales, y al extenderla y secarla sobre la piel se puede obtener una película con una buena elasticidad y una buena adhesión a la piel. Así, la película final se forma directamente in situ sobre la piel.

El documento JP 61218517 describe un artículo terapéutico transdérmico en forma de película o lámina preparado por congelación de una solución acuosa de alcohol polivinílico que contiene sustancias farmacológicamente activas y aditivos farmacológicamente aceptables a una temperatura inferior a -5 ºC, y a continuación la descongelación de la solución congelada a una temperatura de 0 ºC a 10 ºC durante al menos 10 horas. Los aditivos son potenciadores de la absorción seleccionados del grupo que consiste en alcoholes, ésteres, cetonas, y sulfóxidos de alquilo, y/o adherentes seleccionados del grupo que consiste en poli (vinil alcohol) con un bajo grado de saponificación, gelatina, fécula, hidroxipropilcelulosa, poli (óxido de etileno) , poli (vinil-N-pirrolidona) , copolímeros del ácido acrílico, y alginato sódico.

El documento de Estados Unidos 4.210.633 describe una formulación formadora de película que contiene fluroandrenólido, que se puede desprender por descamación o lavado. Dicha formulación se extiende manualmente o mediante un aplicador y los disolventes presentes en ella, incluyendo el agua, se evaporan en 20-30 minutos, y de 25 esta forma la película final se forma directamente in situ sobre la piel.

El documento JP 61093112 describe un esparadrapo de fármaco en adhesivo tradicional, que es una película autoadhesiva de dos capas y no requiere agentes formadores de película.

El documento EP 0184470 describe una composición adhesiva de hidrogel sensible a la presión que tiene un contenido de agua del 27 % al 40 %.

El documento GB 1108837 describe un material anestésico local que se puede aplicar tópicamente que comprende una estructura similar a una lámina de material formador de película soluble en agua que es un anestésico local distribuido uniformemente. De forma opcional, la película puede estar laminada o recubierta con un material de refuerzo insoluble, impermeable o resistente al agua que también puede estar recubierto con un adhesivo (sobre la cara orientada a la película) y también puede portar una capa de cobertura extraíble para proteger la película antes de su uso. No se desvela humedad residual para dichos materiales.

El documento EP 1110546 describe un método de preparación de una película soluble en agua, que comprende (a) la preparación de una solución que comprende un formador de película, un plastificante soluble en agua, un agente farmacéuticamente activo, y un disolvente, preferentemente inferior al 30 % en peso de etanol aproximadamente; (b) el secado de la solución a una temperatura de entre 50 aproximadamente y 100 ºC aproximadamente para formar una película; y (c) la curación de la película a una temperatura de entre 15

aproximadamente y 60 ºC aproximadamente y a una humedad relativa de al menos el... [Seguir leyendo]

1. Una película de una sola capa autoportante no adherente en estado seco que tiene una humedad residual de entre el 4 % y el 20 %, para la administración dérmica o transdérmica de principios activos, la superficie de dicha película en contacto con la piel que recupera su adhesividad en presencia de agua, dicha película que comprende al menos:

a) un principio activo, b) un agente formador de película; y 10 c) un polímero hidrófilo adhesivo, en la que la relación de agente formador de película/polímero adhesivo oscila entre 2 y 7, y dicha película que no comprende disolventes orgánicos.

2. La película de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho principio activo se encuentra en estado disuelto o disperso.

3. La película de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho agente formador de película se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, polímeros acrílicos y metacrílicos en una dispersión acuosa, y alcohol 20 polivinílico.

4. La película de acuerdo con la reivindicación 3, en la que dicho agente formador de película es alcohol polivinílico que tiene un peso molecular que oscila entre 500 y 100.000 Da.

5. La película de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dicho alcohol polivinílico tiene un peso molecular que oscila entre 49.000 y 72.000 Da.

6. La película de acuerdo con las reivindicaciones 4 o 5, en la que dicho alcohol polivinílico tiene un grado de hidrólisis que oscila entre el 80 y el 99 %. 30

7. La película de acuerdo con la reivindicación 6, en la que dicho alcohol polivinílico tiene un grado de hidrólisis que oscila entre el 85 y 89 %.

8. La película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho polímero adhesivo

hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, tragacanto, goma arábiga, karaya, goma de xantano, goma de guar, adhesivos acrílicos y metacrílicos, carragenano y colofonia.

9. La película de acuerdo con la reivindicación 8, en la que dicho polímero adhesivo hidrófilo es un poliaminometacrilato o tragacanto. 40

10. La película de acuerdo con la reivindicación 9, en la que dicho poliaminometacrilato es Eudragit E100.

11. La película de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente formador de película es alcohol polivinílico

que tiene un peso molecular que oscila entre 500 y 100.000 Da y dicho polímero adhesivo hidrófilo es un 45 poliaminometacrilato o tragacanto.

12. La película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho poliaminometacrilato es Eudragit E100.

13. La película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho alcohol polivinílico tiene un peso molecular que 50 oscila entre 49.000 y 72.000 Da.

14. La película de acuerdo con la reivindicación 11, en la que dicho alcohol polivinílico tiene un grado de hidrólisis que oscila entre el 80 % y el 99 %.

15. La película de acuerdo con la reivindicación 14, en la que dicho alcohol polivinílico tiene un grado de hidrólisis que oscila entre el 85 % y el 89 %.

16. La película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que comprende al menos una sustancia que actúa como promotor de la absorción y/o humectante y/o plastificante. 60

17. La película de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicha sustancia se selecciona del grupo que consiste en glicerina, alcohol etílico, propilenglicol, polietilenglicol que tiene un peso molecular que oscila entre 400 y 6000, sorbitol, fosfolípidos, lecitina de soja, fosfatidilcolina, colesterol, ciclodextrinas, meristato de isopropilo, ácido oleico, polisorbato 80, y monometil éter de dietilenglicol.

18. La película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 que tiene un espesor de 20 a 500 µm.

19. La película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 soportada por una lámina protectora

antiadherente desprendible. 5

20. La película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para aplicaciones iontoforéticas transdérmicas.

21. Proceso para la preparación de una película de una sola capa de acuerdo con una cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 19, que comprende las siguientes etapas:

a) preparación de una solución acuosa del agente formador de película; b) adición de la solución de la etapa a) a una solución del polímero adhesivo hidrófilo para tener una relación de agente formador de película/polímero adhesivo que oscila entre 2 y 7;

c) adición de al menos un principio activo; d) extensión de la mezcla obtenida en la etapa c) como capa delgada, sobre una lámina antiadherente de material plástico o aluminio o papel recubierto con silicona o fluoropolímeros; e) secado de la capa obtenida en la etapa d) hasta una humedad residual del 4 % al 20 %.

22. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la capa obtenida en la etapa d) tiene un espesor de 50 µm a 1000 µm.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en el que la mezcla obtenida en la etapa c) tiene una viscosidad que oscila entre 1000 y 50.000 mPa·s. 25

24. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la mezcla obtenida en la etapa c) consiste en el 0, 1 % al 20 % de principio activo, el 5 % al 40 % (p/p) de agente formador de película, el 1 % al 15 % (p/p) de polímero adhesivo, y del 50 % al 85 % de agua.

25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24, en el que la relación de agente formador de película/polímero adhesivo en dicha mezcla oscila entre 2 y 7.

26. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en el que en dicha etapa c) dicho principio activo se disuelve en la solución que comprende el agente formador de película y el polímero adhesivo. 35

27. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 25, en el que en dicha etapa c) dicho principio activo se dispersa en la solución que comprende el agente formador de película y el polímero adhesivo en forma de partículas micronizadas o de emulsión.

28. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27, en el que en dicha etapa c) la solución que comprende el agente formador de película y el polímero adhesivo se añade con al menos el 0, 5 % al 20 % (p/p) de una sustancia que actúa como promotor de la absorción y/o humectante y/o plastificante.