Moléculas que inhiben una ruta metabólica que implica la proteína tirosina quinasa Syk y procedimiento de identificación de dichas moléculas.

Molécula que se une a la proteína tirosina quinasa Syk en una cavidad tridimensional que comprende el resto arginina situado en la posición 68 y los dos restos ácido glutámico situados en las posiciones 121 y 155 de la proteína tirosina quinasa Syk humana,

cuya secuencia se define en la SED ID Nº 1, y (b) que puede inhibir al menos 5 en un 10 % in vitro la unión de (i) el fragmento de anticuerpo G4G11 (SEC ID Nº 2), o bien,

(ii) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a la tirosina quinasa Syk humana en un epítopo que comprende al menos uno de los restos 65 a 74 de la secuencia de aminoácidos de la proteína tirosina quinasa Syk humana (SEC ID Nº 1), o bien,

(iii) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une con la proteína tirosina quinasa Syk humana e inhibe en al menos un 10 % la unión del fragmento de anticuerpo G4G11 con la proteína tirosina quinasa Syk humana (SEC ID Nº 1), con la proteína tirosina quinasa Syk humana o con una de sus variantes en animales, para su uso en la prevención o el tratamiento de una patología dependiente de una ruta metabólica que implica a Syk en el ser humano o el animal,

en la que dicha patología está causada por una hipersensibilidad de tipo I, o es la poliartritis reumatoide, una enfermedad autoinmune, una inflamación o un cáncer,

en la que dicha molécula es la molécula C-13 que tiene la fórmula **Fórmula**

o es una molécula orgánica que tiene un peso molecular comprendido entre 50 y 2500 Da, equivalente desde el punto de vista funcional a la molécula C-13, seleccionada entre las moléculas que tienen una de las siguientes fórmulas: **Fórmula**

en las que

- R1 es un grupo aromático sustituido o no sustituido, o un heterociclo sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de S, O o N;

- R2 es un grupo aromático sustituido o no sustituido, un heterociclo no sustituido o sustituido, una cadena de carbono saturada o insaturada que comprende un grupo amino, una cadena de carbono saturada o insaturada que comprende un grupo aromático sustituido o no sustituido o una cadena de carbono insaturada o saturada que comprende un heterociclo sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de S, O o N;

- R3 es un grupo fenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo sustituido o no sustituido,

o bien,**Fórmula**

en las que

- n≥0 o 1; n≥0 o 1; 5

- R4 es una cadena de carbono saturada o insaturada que comprende de 1 a 5 átomos de carbono, sustituida o no sustituida con un grupo aromático;

- R5 es un grupo aromático sustituido o no sustituido o un grupo amino sustituido o no sustituido;

- R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquilo o halógeno;

- R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquilo o halógeno;

- R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquilo o halógeno;

o bien, **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2009/000414.

Solicitante: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE.

Inventor/es: DARIAVACH,PIONA, MARTINEAU,Pierre Emile Ulysse, VILLOUTREIX,BRUNO.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/167 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
  • A61K31/18 A61K 31/00 […] › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61K31/33 A61K 31/00 […] › Compuestos heterocíclicos.
  • A61K31/343 A61K 31/00 […] › condensados con un carbociclo, p. ej. cumarano, bufuralol, bufenolol, clobenfurol, amiodarona.
  • A61K31/351 A61K 31/00 […] › no condensados con otro ciclo.
  • A61K31/4015 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
  • A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • A61K31/4035 A61K 31/00 […] › Isoindoles, p. ej. ftalimida.
  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • A61K31/41 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con varios heteroátomos, uno al menos nitrógeno, p. ej. tetraazoles.
  • A61K31/4155 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/4162 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/4178 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. pilocarpina, nitrofurantoína.
  • A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
  • A61K31/427 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61K31/451 A61K 31/00 […] › teniendo un carbociclo unido directamente al heterociclo, p. ej. glutetimida, meperidina, loperamida, fenciclidina, piminodina.
  • A61K31/4525 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/4704 A61K 31/00 […] › 2-Quinolonas, p. ej. carboestirilo.
  • A61K31/495 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K31/502 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. cinolina, ftalazina.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K31/517 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
  • A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61K31/553 A61K 31/00 […] › teniendo al menos un nitrógeno y al menos un oxígeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. loxapina, estauroesporina.
  • A61P11/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 11/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio. › Antiasmáticos.
  • A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
  • A61P37/08 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
  • G01N33/573 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para enzimas o isoenzimas.

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Fragmento de la descripción:

Moléculas que inhiben una ruta metabólica que implica la proteína tirosina quinasa Syk y procedimiento de identificación de dichas moléculas La presente invención se refiere a moléculas orgánicas que pueden inhibir la unión de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo a la proteína quinasa Syk humana, al uso de dichas moléculas en la fabricación de productos medicinales para la prevención y el tratamiento de dolencias dependientes de las rutas metabólicas que implican Syk, y un método para identificar dichas moléculas.

La proteína quinasa Syk (“Spleen tyrosine kinase”) (PKT) es una proteína citoplasmática que es un mediador clave en la señalización dependiente de inmunorreceptores en las células implicadas en la inflamación, tales como los linfocitos B, mastocitos, macrófagos y neutrófilos. En los mastocitos y en los basófilos, la reticulación del receptor FcεRI (receptor con una afinidad elevada por la inmunoglobulina E) con IgE y los antígenos induce la fosforilación de los motivos ITAM (“Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif”) de FcεRI para formar un sitio de unión para 15 Syk que se activa a continuación. La proteína Syk activada fosforila a su vez numerosos sustratos, incluyendo las proteínas adaptadoras LAT (“linker for activation of T cells”) , SLP-76 (“Src homology 2 (SH2) domain-containing leukocyte protein of 76 kD”) y Vav, dando como resultado la activación de una pluralidad de cascadas de señalización, tales como las PLC-γ (phospholipase Cγ) , PI3K (“phosphatidylinositol 3-kinase”) , Erk (“extracellular signal-regulated kinase”) , JNK (“c-jun N-terminal kinase”) y p38 (véase Figura 9) . Estas cascadas en su caso 20 ocasionan la desgranulación, síntesis y liberación de mediadores lípidos y la producción y secreción de citoquinas, quimioquinas y factores de crecimiento por mastocitos y basófilos1, 2.

En consecuencia, la proteína Syk se reconoce como una diana farmacéutica potencial, especialmente para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad de tipo I entre las que se incluyen rinitis alérgica, urticaria, asma y 25 anafilaxia debido a su papel central anterior a los complejos de señalización del inmunorreceptor que regulan la respuesta inflamatoria en leucocitos. El hecho de que Syk regule de forma positiva la señalización de FcεRI3 sugiere especialmente que podría ser una diana excelente para el tratamiento de trastornos alérgicos. Además, debido a su papel central en la señalización dependiente de FcεRI, la interacción farmacéutica con Syk podría ser más ventajosa que el uso convencional de antihistaminas o agonistas del receptor del leucotrieno que inhiben una sola etapa 30 después de las cascadas de complejo que contribuyen a los síntomas agudos y crónicos asociados con las dolencias alérgicas.

Ya se han desarrollado inhibidores farmacológicos de la actividad de la quinasa Syk que tienen potencial terapéutico, tales como, en particular, oligonucleótidos de sentido contrario específicos de Suk en forma de 35 aerosoles o moléculas pequeñas que interfieren con la actividad de Syk tales como ER-27139, BAY-613606, piceatannol y R1121, 4.

Las publicaciones de solicitud de patente internacional WO2008/033798, WO03/057695 y WO01/09134 también describen diferentes compuestos heterocíclicos utilizados como inhibidores de la proteína Syk. 40

Además, la publicación de solicitud de patente internacional WO2004/089415 describe el uso de inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (HDS-1) asociada con un agonista del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de diferentes trastornos inflamatorios. Entre los inhibidores de HSD-1, el documento WO2004/089415 describe diferentes sulfonamidas y derivados de triazol. Sin embargo, estos compuestos siempre 45 se administran junto con un agonista del receptor de glucocorticoides, y no se ha divulgado su efecto sobre la proteína Syk.

Sin embargo, si se tienen en cuenta los diferentes tipos de células que expresan Syk, se deben tener en cuenta los posibles efectos secundarios asociados con la exposición sistémica del sistema inmunitario a productos medicinales 50 dirigidos al dominio de la quinasa Syk. De hecho, la proteína Syk está ampliamente distribuida en varios tipos de células, es por tanto fundamental tener en cuenta los efectos secundarios de su inhibición sobre diferentes funciones fisiológicas tales como la diferenciación, la adhesión y la proliferación celular5, 6.

Los inventores han identificado inhibidores de la proteína Syk que actúan evitando su interacción con sus ligandos 55 celulares naturales en lugar de dirigirse a su sitio de acción catalítica, especialmente el compuesto C-13 y los compuestos 1 a 87 mostrados en la tabla 1.

Un objeto de la presente invención es la molécula C-13 (2-{5-[ (3-bencil-4-oxo-tioxo-1, 3-tiazolidin-5-ilideno) metil]-2-furil}benzoato de metilo) que tiene la fórmula 60

como medicamento para la prevención o el tratamiento de una dolencia dependiente de una ruta metabólica que implica Syk en seres humanos o animales.

La presente invención tiene también por objeto moléculas orgánicamente funcionales a la molécula C-13, que se unen con la tirosina quinasa Syk y especialmente a moléculas que pueden inhibir en al menos un 5 %, preferentemente al menos un 10 %, por ejemplo al menos un 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 o 85 % in vitro la unión de (i) el fragmento de anticuerpo G4G11 (SEC ID Nº 2) , o bien,

(ii) el fragmento de anticuerpo G4E4 (SEC ID Nº 3) , o bien,

(iii) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a la tirosina quinasa Syk humana en un epítopo que comprende al menos uno de los restos 65 a 74 de la secuencia de aminoácidos de la proteína tirosina quinasa Syk humana representada por la SEC ID Nº 1, o bien, 15

(iv) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une con la proteína tirosina quinasa Syk humana e inhibe en al menos un 10 % la unión de los fragmentos de anticuerpo G4G11 o G4E4 con la proteína tirosina quinasa Syk humana (SEC ID Nº 1)

con la proteína tirosina quinasa Syk humana o con cualquiera de sus variantes en animales, por ejemplo, la proteína 20 tirosina quinasa Syk de murino cuya secuencia se ilustra en la Figura 8B (SEC ID Nº 4) , como medicamento para la prevención o el tratamiento de una dolencia dependiente de una ruta metabólica que implica Syk en seres humanos o animales.

La expresión "molécula funcionalmente equivalente” se refiere a una molécula, por ejemplo una molécula orgánica 25 que tiene un peso molecular comprendido entre 50 y 2500 Da, que puede proporcionar el mismo efecto in vitro en un medio intracelular o extracelular in vivo, opcionalmente con una intensidad diferente, que una molécula dada. En particular, incluida en el alcance de la presente invención, la expresión "molécula funcionalmente equivalente a la molécula C-13” se refiere a una molécula que puede producir el mismo efecto in vitro en un medio intracelular o extracelular o in vivo opcionalmente con una intensidad diferente, sobre la proteína tirosina quinasa Syk humana 30 representada por la SEC ID Nº 1 (Figura 8A) como molécula C-13. En particular, se refiere a moléculas que inhiben la unión de Syk con otra proteína producida en la región Syk que comprende sus dominios SH2. Más específicamente, estas moléculas no afectan la actividad enzimática de Syk. Por ejemplo, consisten en moléculas que pueden inhibir la interacción de la proteína tirosina quinasa Syk con el fragmento de anticuerpo G4G11 (SED ID Nº 2) , el fragmento de anticuerpo G4E4 (SED ID Nº 3) , o un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une al 35 mismo epítopo que el fragmento de anticuerpo G4G11 o G4E4 de la proteína Syk humana (SED ID Nº 1) .

La expresión "porcentaje de inhibición” de la unión de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo con la proteína Syk se refiere especialmente a la relación [ (A−B) / (A×100) ], en la que A consiste en la intensidad de una señal proporcional a la cantidad de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo unido a la proteína Syk en ausencia de una 40 molécula de acuerdo con la invención y en la que B es la intensidad de la misma señal en presencia de una molécula de acuerdo con la invención en las mismas condiciones. La inhibición de la unión de un anticuerpo o fragmentos de anticuerpo con la proteína Syk se puede demostrar especialmente in vitro mediante un ensayo de desplazamiento de anticuerpo basado en la técnica ELISA tal como se describe, por ejemplo, en la solicitud internacional WO 2005106481. Este ensayo... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Molécula que se une a la proteína tirosina quinasa Syk en una cavidad tridimensional que comprende el resto arginina situado en la posición 68 y los dos restos ácido glutámico situados en las posiciones 121 y 155 de la proteína tirosina quinasa Syk humana, cuya secuencia se define en la SED ID Nº 1, y (b) que puede inhibir al menos 5 en un 10 % in vitro la unión de

(i) el fragmento de anticuerpo G4G11 (SEC ID Nº 2) , o bien,

(ii) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a la tirosina quinasa Syk humana en un epítopo que comprende al menos uno de los restos 65 a 74 de la secuencia de aminoácidos de la proteína tirosina quinasa 10 Syk humana (SEC ID Nº 1) , o bien,

(iii) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une con la proteína tirosina quinasa Syk humana e inhibe en al menos un 10 % la unión del fragmento de anticuerpo G4G11 con la proteína tirosina quinasa Syk humana (SEC ID Nº 1) , con la proteína tirosina quinasa Syk humana o con una de sus variantes en animales, para su uso en la prevención o el tratamiento de una patología dependiente de una ruta metabólica que implica a Syk en el 15 ser humano o el animal,

en la que dicha patología está causada por una hipersensibilidad de tipo I, o es la poliartritis reumatoide, una enfermedad autoinmune, una inflamación o un cáncer,

en la que dicha molécula es la molécula C-13 que tiene la fórmula

o es una molécula orgánica que tiene un peso molecular comprendido entre 50 y 2500 Da, equivalente desde el punto de vista funcional a la molécula C-13, seleccionada entre las moléculas que tienen una de las siguientes fórmulas: 25

en las que

- R1 es un grupo aromático sustituido o no sustituido, o un heterociclo sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de S, O o N; 30

- R2 es un grupo aromático sustituido o no sustituido, un heterociclo no sustituido o sustituido, una cadena de carbono saturada o insaturada que comprende un grupo amino, una cadena de carbono saturada o insaturada que comprende un grupo aromático sustituido o no sustituido o una cadena de carbono insaturada o saturada que comprende un heterociclo sustituido o no sustituido que comprende al menos un átomo de S, O o N;

- R3 es un grupo fenilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo sustituido o no sustituido, 35

o bien,

en las que

- n=0 o 1; n′=0 o 1; 5

- R4 es una cadena de carbono saturada o insaturada que comprende de 1 a 5 átomos de carbono, sustituida o no sustituida con un grupo aromático;

- R5 es un grupo aromático sustituido o no sustituido o un grupo amino sustituido o no sustituido;

- R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquilo o halógeno;

- R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquilo o halógeno; 10

- R8 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi, un grupo alquilo o halógeno;

o bien,

en las que 15

- m = 0, 1 o 2;

- R9 es un átomo de hidrógeno y R10 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o R9 y R10 forman parte del mismo heterociclo sustituido o no sustituido, o R9 y R10 forman parte del mismo grupo aromático sustituido o no sustituido; 20

- R11 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi o grupo alquilo;

- R12 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi o grupo alquilo;

- R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi;

- R14 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o alcoxi;

o bien, 25

en las que

- A es un átomo de oxígeno o de azufre; 5

- R15 es una cadena de carbono saturada o insaturada que comprende de 1, 2 o 3 átomos de carbono, sustituida o no sustituida por un grupo aromático sustituido o no sustituido, un heterociclo sustituido o no sustituido o un grupo amino que pertenece a un heterociclo sustituido o no sustituido;

- R16 es un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alcoxi;

- R17 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi o grupo acetoxi; 10

o un estereoisómero, racemato o sal farmacológicamente aceptable de C-13 o de dicha molécula equivalente;

o bien si dicha molécula se selecciona entre las siguientes fórmulas 5

y

no se utiliza junto con un agonista de un receptor de glucocorticoides.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo se une a la tirosina quinasa Syk humana en un epítopo que comprende al menos 5 de los restos 65 a 74 de la secuencia de 10 aminoácidos de la proteína tirosina quinasa Syk humana (SEC ID Nº 1) .

3. Molécula para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que la cavidad tridimensional comprende además el resto serina situado en la posición 9, el resto glutamina situado en la posición 43, el resto fenilalanina situado en la posición 51, el resto isoleucina situado en la posición 66, los restos glutamato situados en las 15

posiciones 67 y 69, el resto leucina situado en la posición 70, el resto asparagina situado en la posición 71, el resto glicina situado en la posición 72, el resto treonina situado en la posición 73, el resto tirosina situado en la posición 74 y el resto alanina situado en la posición 75 de la proteína Syk humana que tiene la secuencia mostrada en la SEC ID nº 1.

4. Molécula para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que dicha molécula se utiliza en la prevención o el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad de tipo I, y en la que dicha molécula inhibe en un 50 % in vitro la desgranulación de mastocitos dependiente de IgE a una concentración (CI50) comprendida entre 1 ng/l y 1 mg/l.

5. Molécula para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 en la que dicha ruta metabólica que implica Syk es una ruta de activación de mastocitos o de basófilos.

6. Molécula para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 en la que dicha dolencia es asma alérgica, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, anafilaxia, angioedema, urticaria, eosinofilia o una alergia a un antibiótico. 15

7. Molécula para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6 en la que dicha molécula no tiene efecto sobre las rutas metabólicas que implican la proteína Syk humana (SEC ID Nº 1) salvo las que ocasionan la desgranulación de los mastocitos y/o las reacciones de hipersensibilidad de tipo I, especialmente sobre la respuesta de anticuerpos después de una inmunización mediante un antígeno dependiente del timo o sobre el 20 alistamiento de neutrófilos dependiente de Syk.

8. Molécula para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la que dicha ruta metabólica que implica Syk es una ruta de activación de linfocitos B, linfocitos T, neutrófilos, eosinófilos, células NK, plaquetas, eritrocitos, osteoclastos, células epiteliales o células cancerosas. 25

9. Molécula para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la que dicha molécula se usa junto con otra molécula terapéutica, y en la que dicha otra molécula terapéutica

- es también una molécula utilizada en la prevención o el tratamiento de una dolencia dependiente de una ruta 30 metabólica que implica Syk, o

- se trata de una molécula utilizada en la prevención o el tratamiento de una dolencia no dependiente de una ruta metabólica que implica Syk.

10. Molécula para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la que dicha molécula está 35 destinada a administrarse por vía oral, sublingual, nasa, ocular, local, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, por aerosol o por inhalación, a pacientes humanos adultos, niños o recién nacidos, y con dosis comprendidas entre 0, 01 mg/kg y 200 mg/kg.

11. Molécula para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 en la que dicha molécula equivalente se selecciona 40 entre las moléculas que tienen cualquiera de las siguientes fórmulas:

 la fórmula (I) en la que

- R1 es 45

o un grupo fenilo, sustituido o no sustituido con un átomo F o Cl, un grupo metilo o etilo, una N, N-dimetilsulfonamida o dos grupos seleccionados entre grupos metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi;

o o un grupo

o

o

o o un grupo furano sustituido o no sustituido por un grupo metilo, etilo, hidroxilo, metoxi o etoxi; o bien,

o o un grupo tiofeno sustituido o no sustituido por un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi;

- R2 es

o un grupo

en la que R21 y R22 son átomos de carbono, perteneciendo cada uno de ellos a una cadena de alquilo que comprende 1, 2 o 3 átomos de carbono, o perteneciendo ambos, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, al mismo heterociclo saturado o insaturado que comprende también un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno; 15

o o un grupo

en la que R23 y R24 son átomos de carbono, perteneciendo cada uno de ellos a una cadena de alquilo que 20 comprende 1, 2 o 3 átomos de carbono, o perteneciendo ambos, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, al mismo heterociclo saturado o insaturado que comprende también un átomo de oxígeno o un segundo átomo de nitrógeno; o bien,

o o bien un grupo

o

o o

o

- y R3 es

o un grupo 2-piridinilo, 3-piridinilo o 4-piridinilo no sustituido,

o un grupo fenilo sustituido o no sustituido con un grupo benzoxi, y/o mediante un grupo hidroxilo, y/o mediante 10 un grupo metilo, y/o mediante un grupo etilo, y/o mediante un grupo propilo, y/o mediante uno o dos átomos de Br, F o Cl, y/o de uno a tres grupos hidroxilo, metoxi o etoxi. metoxi o etoxi;

o bien,

 la fórmula (II) en la que

- R4 es una cadena de carbono saturada o insaturada que comprende de 1, 2 o 3 átomos de carbono;

- grupo R5 es un grupo fenilo o un grupo amino secundario sustituido o no sustituido por un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o mediante un grupo 20

- R6 es un átomo de hidrógeno o cloro, o un grupo metilo, etilo, hidroxilo, metoxi o etoxi;

- R7 es un átomo de hidrógeno o cloro, o un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi; 25

- R8 es un átomo de hidrógeno o cloro, o un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi.

o bien,

 la fórmula (III) en la que 30

- R9 es un átomo de hidrógeno y el grupo R10 es un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o los grupos R9 y R10 pertenecen al mismo heterociclo sustituido o no sustituido que comprende dos átomos de nitrógeno y 4 átomos de carbono;

- R11 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi; 35

- R12 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi;

- R13 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi;

- R14 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi;

o bien, 40

 la fórmula (IV) en la que

- A es un átomo de oxígeno o de azufre;

- R15 es un grupo

o

o

- R16 es un átomo de hidrógeno o cloro, o un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etoxi;

- R17 es un grupo metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, acetoxi, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo. 10

12. Molécula para su uso de acuerdo con la reivindicación 10 en la que dicha molécula equivalente se selecciona entre las moléculas siguientes:

13. Composición que comprende una molécula de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmacológicamente aceptable para su uso en la prevención o el tratamiento de una patología 5 dependiente de una ruta metabólica que implica Syk en el ser humano o el animal, en la que dicha patología está causada por una hipersensibilidad de tipo I, o es la poliartritis reumatoide, una enfermedad autoinmune, una inflamación o un cáncer.

14. Composición para su uso según la reivindicación 13 donde dicha composición también comprende otra molécula 10 terapeútica.

15. Procedimiento para la identificación de una molécula orgánica de peso molecular comprendido entre 50 y 2500 Dalton que se une a la proteína tirosina quinasa Syk y que puede inhibir en al menos un 10 % in vitro la unión

(i) del fragmento de anticuerpo G4G11 (SEC ID Nº 2) , o bien,

(ii) de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a la tirosina quinasa Syk humana en un epítopo que comprende al menos uno de los restos 65 a 74 de la secuencia de aminoácidos de la proteína tirosina quinasa Syk humana (SEC ID Nº 1) , o bien,

(iii) un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une con la proteína tirosina quinasa Syk humana e inhibe en 20 al menos un 10 % la unión del fragmento de anticuerpo G4G11 con la proteína tirosina quinasa Syk humana (SEC ID Nº 1) , con la proteína tirosina quinasa Syk humana o con una de sus variantes en animales, que comprende al menos las etapas siguientes:

a) cribado, a partir de un biblioteca de moléculas orgánicas candidatas que tienen un peso molecular 25 comprendido entre 50 y 2500 Da, de las que tengan posibilidades de unirse a la proteína Syk en la cavidad de unión tridimensional de la proteína Syk seleccionada entre las moléculas que tienen la fórmula C-13, I, II, III, IV o

1 a 87 tal como se ha indicado anteriormente;

b) seleccionándose entre las moléculas identificadas en a) las que pueden inhibir al menos un 5 %, preferentemente al menos un 10 %, por ejemplo al menos un 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 u 85 % in vitro la unión del anticuerpo o fragmento de anticuerpo (i) , (ii) o (iii) con la proteína Syk.

16. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 en el que la molécula de la etapa a) es la molécula C-13, la molécula (59) o la molécula (61) .

17. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15 o la reivindicación 16 que comprende una etapa suplementaria anterior a la etapa a) de identificación de la cavidad tridimensional de enlace en la proteína Syk de las 10 moléculas seleccionadas entre las moléculas de fórmula C-13, I, II, III, IV o 1 a 87, en la que dicha etapa anterior se realiza mediante aplicación de un docking (anclaje) in silico, y una etapa suplementaria c) de selección entre las moléculas identificadas en b) de las que pueden inhibir en un 50 % in vitro la desgranulación de los mastocitos a una concentración (CI50) comprendida entre 1 ng/ml y 1 mg/ml.


 

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