Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos.

Un compuesto de fórmula IIB:**Fórmula**

o una sal, un solvato,

un estereoisómero y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R10a y R10b son cada uno independientemente H o alquilo -C1-4;

R12 es H o -CH3;

R13 es H, alquilo -C1-4, -(CH2)0-1CR17R18OR19, -(CH2)O-3CR17R18NR20R21, -(CH2)0-3CR17R18NR17C(O)NR20R21, - (CH2)1-3C(O)R22, -(CH2)1-3S(O)2R22 o -(CH2)1-3-R23;

R14 y R15 son cada uno independientemente H, arilalquilo o alquilo -C1-4;

R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo -C1-3;

R19 es H, arilalquilo o alquilo -C1-4;

R20 y R21 son cada uno independientemente H, alquilo -C1-3, -C(O)R17 o -S(O)2R17; o

R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5 - 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O;

R22 es H, alquilo -C1-3, -OR19 o -NR20R21; y

R23 es un anillo heterociclilo de 5 - 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 - 2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O;

en el que dicho anillo heterociclilo de 5 - 6 miembros no sustituido o sustituido formado por R20 y R21 y dicho anillo heterociclilo de 5 - 6 miembros no sustituido o sustituido de R23 están cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con un alquilo C1-2.

Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos

Campo de la invención Esta solicitud se refiere en general a compuestos y composiciones farmacéuticas cuya modificación, por ejemplo, mejora la farmacocinética de un fármaco que se co-administra, y métodos de modificación, por ejemplo, de mejora, de la farmacocinética de un fármaco por la co-administración de los compuestos con el fármaco.

Antecedentes de la invención El metabolismo oxidativo de las enzimas del citocromo P450 es uno de los mecanismos primarios del metabolismo de fármacos. Puede ser difícil mantener niveles terapéuticamente eficaces en plasma sanguíneo de fármacos que se metabolizan rápidamente por las enzimas del citocromo P450. En consecuencia, los niveles de fármacos en plasma sanguíneo que son susceptibles a la degradación por enzimas del citocromo P450 se pueden mantener o aumentar por la co-administración de inhibidores del citocromo P450, mejorando de esta manera la farmacocinética del fármaco.

Aunque se conocen varios fármacos que inhiben las enzimas del citocromo P450, son deseables más y/o mejores inhibidores de la citocromo P450 monooxigenasa. Particularmente, sería deseable tener inhibidores de la citocromo P450 monooxigenasa que no tengan actividad biológica apreciable distinta de la inhibición del citocromo P450. Tales inhibidores pueden ser útiles para minimizar actividades biológicas no deseables, por ejemplo, efectos secundarios. Además, sería deseable tener inhibidores de la citocromo P450 monooxigenasa que carezcan significativamente o tengan un nivel reducido de actividad inhibidora de proteasa. Tales inhibidores podrían ser útiles para aumentar la eficacia de fármacos antirretrovirales, a la vez que se minimiza la posibilidad de producir resistencia vírica, especialmente contra inhibidores de proteasa.

Sumario de la invención Un aspecto de la presente solicitud se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas que modifican, por ejemplo, mejoran, la farmacocinética de un fármaco administrado conjuntamente, por ejemplo, mediante la inhibición de la monooxigenasa del citocromo P450.

En una realización, la presente solicitud prevé compuestos de fórmula IIB:

o una sal, solvato, estereoisómero y/o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que:

R10a y R10b son cada uno independientemente H o alquilo -C1-4; R12 es H o -CH3;

R13

es H, alquilo -C1-4, - (CH2) 0-1CR17R18OR19 , - (CH2) 0-3CR17R18NR20R21 , - (CH2) 0-3CR17R18NR17C (O) NR20R21 , (CH2) 1-3C (O) R22, - (CH2) 1-3S (O) 2R22 o - (CH2) 1-3-R23;

R14 y R15 son cada uno independientemente H, arilalquilo o alquilo -C1-4; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo -C1-3; R19 es H, arilalquilo o alquilo -C1-4; R20 y R21 son cada uno independientemente H, alquilo -C1-3, -C (O) R17 o -S (O) 2R17; o R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo de 5 -6 miembros no sustituido o 50 sustituido que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O; R22 es H, alquilo -C1-3, -OR19 o -NR20R21; y R23

es un anillo heterociclilo de 5 -6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O; en los que dicho anillo heterociclilo de 5 -6 miembros no sustituido o sustituido formado por R20 y R21 y dicho 55 anillo heterociclilo de 5 -6 miembros no sustituido o sustituido de R23 están cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con un alquilo C1-2.

En otra realización, la presente solicitud prevé una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IIB, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente solicitud prevé un compuesto de la invención para su uso en un método para mejorar

la farmacocinética de un fármaco, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula IIB, o una sal, solvato y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otra realización la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa en un paciente que comprende la administración a un paciente que lo necesite una cantidad de un compuesto de fórmula IIB, o una sal, solvato, y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el

tratamiento de una enfermedad vírica, por ejemplo, VIH, que comprende la administración a un paciente que necesite el mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula IIB, o una sal, solvato, y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos que se metabolizan por la citocromo P450 monooxigenasa, y son adecuados para tratar una infección vírica, por ejemplo, VIH.

Descripción detallada Se hará referencia a continuación con detalle a determinadas reivindicaciones de la invención, ejemplos de las cuales se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. A pesar de que la invención se describirá junto con las reivindicaciones enumeradas, se entenderá que estas no tienen por objeto limitar la invención a esas reivindicaciones. Por el contrario, la invención tiene por objeto cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que puedan incluirse dentro del alcance de la presente invención tal como se define por las reivindicaciones.

Definiciones A menos que se indique lo contrario, las siguientes expresiones y locuciones tal como se usan en el presente documento tienen por objeto tener los siguientes significados:

Cuando se usan nombres comerciales en el presente documento, los solicitantes de la presente invención tienen por objeto incluir de forma independiente el producto con nombre comercial y el principio o principios activos farmacéuticos del producto con nombre comercial.

Tal como se usa en el presente documento, “un compuesto de la invención” o “un compuesto de fórmula (IIB) ” quiere decir un compuesto de fórmula (IIB) o una sal, solvato, éster o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado fisiológicamente funcional del mismo. De forma análoga, con respecto a los productos intermedios aislables, la locución “un compuesto de fórmula (número) ” quiere decir un compuesto de esa fórmula y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales farmacéuticamente aceptables del mismo. “Alquilo” es un hidrocarburo que contiene átomos de carbono normales, secundarios, terciarios o cíclicos. Por ejemplo, un grupo 45 alquilo puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C20) , de 1 a 10 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C10) , o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6) . Los ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2propilo (i-Pr, i-propilo, -CH (CH3) 2) , 1-butilo (n-Bu, n-butilo, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-1-propilo (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, i-butilo, -C (CH3) 3) , 1-pentilo (npentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo (-CH (CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butilo (C (CH3) 2CH2CH3) , 3-metil-2-butilo (-CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-1-butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo (-CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo (-C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (

CH (CH2CH3) CH (CH3) 2) , 2, 3-dimetil-2-butilo (-C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo (-CH (CH3) C (CH3) 3, y octilo ( (CH2) 7CH3) .

“Alcoxi” quiere decir un grupo que tiene la fórmula -O-alquilo, en el que un grupo alquilo, tal como se ha definido en lo que antecede, está acoplado a la molécula precursora por medio de un átomo de oxígeno. La porción alquilo de un grupo alcoxi puede tener de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C20) , de 1 a 12 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C12) , o de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6) . Los ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, metoxi (-O-CH3 o -OMe)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula IIB:

5

o una sal, un solvato, un estereoisómero y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que:

R10a y R10b son cada uno independientemente H o alquilo -C1-4;

R12 es H o -CH3; R13

es H, alquilo -C1-4, - (CH2) 0-1CR17R18OR19 , - (CH2) O-3CR17R18NR20R21 , - (CH2) 0-3CR17R18NR17C (O) NR20R21 , (CH2) 1-3C (O) R22, - (CH2) 1-3S (O) 2R22 o - (CH2) 1-3-R23; R14 y R15 son cada uno independientemente H, arilalquilo o alquilo -C1-4;

R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo -C1-3; R19 es H, arilalquilo o alquilo -C1-4; R20 y R21 son cada uno independientemente H, alquilo -C1-3, -C (O) R17 o -S (O) 2R17; o R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo d.

5. 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O; R22 es H, alquilo -C1-3, -OR19 o -NR20R21; y R23

es un anillo heterociclilo d.

5. 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O; en el que dicho anillo heterociclilo d.

5. 6 miembros no sustituido o sustituido formado por R20 y R21 y dicho anillo heterociclilo d.

5. 6 miembros no sustituido o sustituido de R23 están cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con un alquilo C1-2.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R13 es - (CH2) 1-3CR17R18NR20R21, - (CH2) 0-3CR17R18NR17C (O) NR20R21 o - (CH2) 1-3-R23 .

3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que:

4. Un compuesto de la reivindicación 1, de fórmula IIC:

R13 es - (CH2) 0-3CR17R18NR20R21 o - (CH2) 0-3CR17R18NR17C (O) -NR20R21 . 35

o una sal, un solvato, un estereoisómero y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R13

es H, alquilo -C1-4, - (CH2) 0-1CR17R18OR19 , - (CH2) 0-3CR17R18NR20R21 , - (CH2) 0-3CR17R18NR17C (O) NR20R21 , (CH2) 1-3C (O) R22 o - (CH2) 1-3-R23; R17 y R18 son cada uno independientemente H o alquilo C1-3; R19 es H, arilalquilo o alquilo -C1-4;

R20 y R21 son cada uno independientemente H, alquilo -C1-3, -C (O) R17 o -S (O) 2R17; o R20 y R21, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo d.

5. 6 miembros que contiene 1 -2 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O; R22 es H, alquilo -C1-3, -OR19 o -NR20R21; y

R23

es un anillo heterociclilo d.

5. 6 miembros no sustituido o sustituido que contiene 1 -2 heteroátomos 10 seleccionados de entre el grupo que consiste en N y O.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, de la fórmula o una sal, un estereoisómero y/o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, que es:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en:

5º sales, solvatos, ésteres y/o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste en y

o sales, solvatos, ésteres y/o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo o un excipiente 15 farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en terapia.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en mejorar la farmacocinética de un

fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, aumentar el nivel en plasma sanguíneo de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, inhibir la citocromo P450 monooxigenasa, tratar una infección por VIH o tratar una infección por HCV en un paciente.

12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la citocromo P450 monooxigenasa es 25 la citocromo P450 monooxigenasa 3A.