Micropartículas de polímero biodegradables irradiadas.

Un kit que comprende

(a) un primer envase sellado y una composición de micropartículas seca estéril contenida dentro de dicho primer envase sellado,

comprendiendo dicha composición de micropartículas micropartículas biodegradables de blanco que comprenden un polímero biodegradable, en el que dicho primer envase sellado está configurado para permitir la introducción y eliminación de fluido estéril; y

(b) un segundo envase sellado que está configurado para permitir la introducción y eliminación de fluido estéril, conteniendo dicho segundo envase sellado una composición antigénica estéril que comprende un antígeno.

Micropartículas de polímero biodegradables irradiadas DESCRIPCIÓN

ANTECEDENTES

Se han usado vehículos en partículas con antígenos adsorbidos o atrapados en intentos por provocar respuestas inmunitarias adecuadas. Tales vehículos presentan múltiples copias de un antígeno seleccionado para el sistema inmunitario y se cree que promueven el atrapamiento y la retención de antígenos en ganglios linfáticos locales. Las partículas pueden ser fagocitadas por macrófagos y pueden potenciar la presentación de antígeno mediante la liberación de citocinas.

Por ejemplo, la publicación internacional del mismo solicitante nº WO 98/33487 y la publicación de solicitud de patente de EE.UU. en tramitación junto con la presente nº 2003/0049298 describen el uso de micropartículas adsorbidas en antígeno y encapsuladas en antígeno para estimular respuestas inmunológicas, que incluyen respuestas inmunológicas mediadas por células, además de métodos de preparación de las micropartículas. Polímeros que pueden usarse para formar las micropartículas incluyen poli (lactida) y poli (lactida-co-glicolida) (PLG) .

La publicación internacional del mismo solicitante nº WO 00/06123 y el documento WO 01/36599 y la patente de EE.UU. nº 6.884.435 desvelan métodos de preparación de micropartículas que tienen macromoléculas adsorbidas, que incluyen polinucleótidos y antígenos de polipéptido. Las micropartículas comprenden, por ejemplo, un polímero tal como un poli (alfa-hidroxiácido) (por ejemplo, PLGA, un ácido polihidroxibutírico, una policaprolactona, un poliortoéster, un polianhídrido y similares) y se forman usando, por ejemplo, detergentes catiónicos, aniónicos o no iónicos. Las micropartículas que contienen detergentes aniónicos, tales como micropartículas de PLG que contienen dodecilsulfato de sodio (SDS) , pueden usarse con macromoléculas positivamente cargadas, tales como polipéptidos. Las micropartículas que contienen detergentes catiónicos, tales como micropartículas de PLG con CTAB (también conocidas como cetrimida o bromuro de cetiltrimetilamonio) , pueden usarse con macromoléculas negativamente cargadas, tales como ADN. También se desvela el uso de tales micropartículas para estimular respuestas inmunológicas, que incluyen respuestas inmunológicas mediadas por células.

El documento US 2005/0271591 desvela una formulación de dosificación que proporciona imágenes de contraste por ultrasonidos potenciadas que comprenden micropartículas compuestas de un polímero biocompatible que incorporan un perfluorocarbono que es un gas a temperatura corporal. La formulación de dosificación desvelada normalmente se prepara en forma de un polvo seco que se reconstituye con agua estéril antes de uso añadiendo el agua para dar una suspensión isosmótica o isotónica de micropartículas.

El documento WO 2007/100699 desvela una composición de micropartículas inmunogénica compuesta de micropartículas de polímero que comprenden un polímero biodegradable. La composición de micropartícula desvelada comprende además un polisacárido catiónico y un antígeno, un adyuvante inmunológico o combinaciones de ambos.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La invención proporciona un kit que comprende (a) un primer envase sellado y una composición de micropartículas seca estéril contenida dentro de dicho primer envase sellado, comprendiendo dicha composición de micropartículas micropartículas biodegradables de blanco que comprenden un polímero biodegradable, en el que dicho primer envase sellado está configurado para permitir la introducción y eliminación de fluido estéril; y (b) un segundo envase sellado que está configurado para permitir la introducción y eliminación de fluido estéril, conteniendo dicho segundo envase sellado una composición antigénica estéril que comprende un antígeno.

Las composiciones de micropartículas estériles comprenden micropartículas biodegradables, que comprenden al menos un polímero biodegradable.

Las composiciones de micropartículas estériles están secas.

Las composiciones de micropartículas son blancos (es decir, están libres de agentes activos tales como productos farmacéuticos que incluyen fármacos, adyuvantes inmunológicos, antígenos, etc.) .

En ciertas realizaciones, los polímeros biodegradables dentro de las composiciones de micropartículas estériles de la invención son polímeros biodegradables sintéticos, por ejemplo, seleccionados de poliésteres (por ejemplo, poli[hidroxiácidos], poli[ésteres cíclicos], etc.) , policarbonatos, poliortoésteres, polianhídridos, policianoacrilatos, polifosfazinas, y combinaciones de los mismos, entre otros.

En ciertas realizaciones, las composiciones de micropartículas estériles se irradian con gamma. Irradiando con gamma las composiciones de micropartículas en un entorno sellado después de su preparación es posible proporcionar un producto estéril, incluso en el que las composiciones de micropartículas se han fabricado bajo

condiciones asépticas.

Las composiciones de micropartículas estériles según la invención pueden proporcionarse, por ejemplo, dentro de un envase sellado que está configurado para permitir la introducción y eliminación de fluido estéril (por ejemplo, dentro de un vial de vidrio que tiene un tabique de goma, etc.) .

Proporcionando composiciones de micropartículas secas estériles dentro de un envase sellado tal, las micropartículas pueden exponerse a un fluido acuoso (por ejemplo, agua para inyección) , formando así una suspensión acuosa de las micropartículas, que puede posteriormente extraerse y administrarse a un paciente.

Preferentemente, tras la adición de agua en una cantidad de forma que la composición de micropartículas esté presente en una concentración de 25 mg/ml, se forma una suspensión en la que las micropartículas en suspensión tienen un valor de D (v, 0, 5) que es inferior a 10 µm, por ejemplo, que oscila de 10 µm a 5 µm a 2, 5 µm a 1 µm a 500 nm a250nm a 100 nm omenos.

En ciertas realizaciones, un envase sellado tal puede proveerse junto con una etiqueta que indica uno o más miembros del grupo que consiste en los siguientes: (a) una declaración de que la formulación de micropartículas se ha irradiado con gamma, (b) información de almacenamiento, (c) información de dosificación, y (d) instrucciones referentes a cómo administrar la formación de micropartículas. En algunos casos, el envase sellado y la etiqueta pueden estar contenidos dentro de un material de embalaje adecuado.

Ejemplos de antígenos incluyen antígenos que contienen péptidos, antígenos que contienen polisacáridos, antígenos que contienen polinucleótidos e híbridos de los mismos (por ejemplo, antígenos híbridos de péptidos-polisacáridos) , entre otros. Los antígenos pueden derivarse, por ejemplo, de células tumorales y de organismos patógenos tales como virus, bacterias, hongos y parásitos.

Muchos antígenos no son resistentes a los efectos de la irradiación gamma, en cuyo caso los antígenos pueden combinarse con las micropartículas después de la esterilización por radiación. Por ejemplo, un fluido que contiene antígeno acuoso estéril (por ejemplo, disolución, suspensión, etc.) puede introducirse a las composiciones de micropartículas de la invención (que pueden estar, por ejemplo, en forma seca, en una suspensión acuosa, etc.) , formando así una suspensión acuosa estéril que contiene las micropartículas y antígeno, que pueden extraerse y administrarse posteriormente a un paciente. En algunas de estas realizaciones, un porcentaje sustancial del antígeno (por ejemplo, 25 % en peso o más) se adsorbe a las micropartículas dentro de un corto periodo de tiempo (por ejemplo, 30 minutos o menos) , por ejemplo, del 25 % en peso al 50 % en peso al 75 % en peso al 90 % en peso al 95 % en peso o más del antígeno puede adsorberse a las micropartículas, preferentemente dentro de un periodo que oscila de 30 minutos a 10 minutos a 5 minutos a 1 minuto o menos.

En ciertas realizaciones (por ejemplo, en las que el antígeno que va a administrarse es un antígeno que contiene péptidos) , pueden emplearse micropartículas que tienen una carga negativa neta para potenciar la adsorción. En ciertas otras realizaciones (por ejemplo, en las que el antígeno que va a administrarse es un antígeno que contiene polinucleótidos) , las micropartículas que tienen una carga positiva neta pueden emplearse para potenciar la adsorción.

La carga neta de una población de micropartículas dada puede medirse usando técnicas conocidas que incluyen medición del potencial zeta de las micropartículas. En ciertas realizaciones, tras la adición de agua... [Seguir leyendo]

1. Un kit que comprende (a) un primer envase sellado y una composición de micropartículas seca estéril contenida dentro de dicho primer envase sellado, comprendiendo dicha composición de micropartículas micropartículas biodegradables de blanco que comprenden un polímero biodegradable, en el que dicho primer envase sellado está configurado para permitir la introducción y eliminación de fluido estéril; y (b) un segundo envase sellado que está configurado para permitir la introducción y eliminación de fluido estéril, 10 conteniendo dicho segundo envase sellado una composición antigénica estéril que comprende un antígeno.

2. El kit de la reivindicación 1, en el que dicho primer envase sellado comprende un tabique.

3. El kit de la reivindicación 1 ó 2, en el que dicha composición de micropartículas se irradia con gamma. 15

4. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dichas micropartículas biodegradables comprenden poli (lactida-co-glicolida) .

5. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que tras la adición de agua a dicho primer recipiente en

una cantidad de forma que la composición de micropartículas tenga una concentración de 25 mg/ml, se forma una suspensión en la que las micropartículas tienen un valor de D (v, 0, 5) que está entre 0, 5 y 5 µm.

6. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha composición de micropartículas es una composición de micropartículas liofilizada, opcionalmente en el que dicha composición de micropartículas liofilizada 25 comprende además un agente crioprotector.

7. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho primer recipiente es un recipiente de dosis única que comprende entre 4 y 50 mg de dichas micropartículas, y 5 y 150 mg de uno o más excipientes farmacéuticos.

8. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha composición de micropartículas comprende micropartículas cargadas.

9. El kit de la reivindicación 8, en el que dichas micropartículas cargadas comprenden una especie cargada, además

de dicho polímero biodegradable, opcionalmente en el que la especie cargada está seleccionada de un detergente aniónico y un detergente catiónico.

10. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que tras la adición de agua a dicho primer recipiente en una cantidad tal que la composición de micropartículas esté en una concentración de 25 mg/ml, se forma una suspensión en la que las micropartículas tienen un potencial zeta que es superior a + 20 mV o inferior a -20 mV a pH fisiológico.

11. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicha composición de micropartículas comprende además un adyuvante inmunológico. 45

12. El kit de la reivindicación 11, en el que dicho adyuvante inmunológico está seleccionado de análogos de monofosforil lípido A, potenciadores inmunitarios de molécula pequeña, muramil tripéptido fosfatidiletanolamina y tocoferoles.

13. El kit de la reivindicación 11, en el que dicho adyuvante inmunológico es un activador de un receptor similar a Toll (TLR) , opcionalmente en el que dicho TLR está seleccionado de receptor similar a Toll 2 (TLR 2) , receptor similar a Toll 7 (TLR 7) , receptor similar a Toll 8 (TLR8) , o una combinación de los mismos.

14. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que dicha composición antigénica es un composición 55 liofilizada.

15. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que dicha composición antigénica comprende un antígeno seleccionado de un antígeno que contiene péptido y un antígeno que contiene polinucleótido.

16. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende además un líquido acuoso estéril, una jeringa, o ambos.

17. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que la composición antigénica estéril es un fluido acuoso; en el que dicha composición de micropartículas se combina y mezcla con dicho fluido acuoso; y en el que la 65 combinación se administra a un sujeto vertebrado en el plazo de 30 minutos desde la mezcla.