Métodos de preparación de derivados de quinazolinona.

Un método para la preparación de un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

y los solvatos,

hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, amido, ariloxi, cicloalquilo, halógeno, heterociclilo, hidrógeno y nitro;

R6 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno;

R5 es hidrógeno, o R5 y R6 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un anillo seleccionado entre arilo, cicloalquilo, y heterociclilo;

R8 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno;

W es C o N, donde si W es N, p es 0, y si W es C, p es 1; que comprende

a) hacer reaccionar un aldehído de Fórmula II:**Fórmula**

en donde R5, R6 y R8 se definen como antes, con carbonato de etileno para formar un compuesto de Fórmula III:**Fórmula**

b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un compuesto de Fórmula IV:**Fórmula**

en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, para formar el compuesto de Fórmula I.

Métodos de preparación de derivados de quinazolinona

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Núm. 61/75.952, presentada el 26 de Junio de 28.

La presente descripción se refiere a métodos para la preparación de derivados de quinazolinona, que son útiles para la regulación de la expresión de la apolipoproteína Al (ApoA-l) y en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares y estados de enfermedad relacionados, tales como, por ejemplo, la aterosclerosis.

Los datos epidemiológicos demuestran una relación inversa entre los niveles circulantes de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y la incidencia de aterosclerosis clínicamente significativa. Cada incremento de 1 mg/dL en el nivel en suero de C-HDL se asocia con una reducción de 2-3% en el riesgo cardiovascular; una reducción de 1% en el C-LDL redujo el riesgo cardiovascular en 2% (Gordon et al. (1997) Am. J. Med. 62, 77-714). La evidencia experimental apoya adicionalmente el efecto protector de C-HDL contra las enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, en sujetos con niveles bajos de C-HDL, la administración de gemfibrozilo dio lugar a un aumento de 6% en el nivel de C-HDL y una correspondiente reducción de 22% de la enfermedad coronaria (CHD) (Rubins et al. (1999) N. Engl. J. Med. 341, 41-418). Las observaciones en los trastornos genéticos asociados con niveles bajos de C-HDL, debido a la reducción de la expresión de ApoA-l también indican un vínculo entre el riesgo elevado de CHD y bajo nivel de C-HDL.

El C-HDL parece ejercer su efecto anti-aterogénico por la mediación del transporte Inverso de colesterol (RCT), en el que el colesterol es reclutado de los tejidos periféricos y transportado al hígado. Además, el C-HDL también posee propiedades biológicas pleiotrópicas que contribuyen a sus efectos antiaterogénicos, tales como actividades antiinflamatoria, anti-oxidante, y anti-trombótica. El C-HDL existe en dos formas principales, una que contiene tanto apolipoproteína Al (ApoA-l) como apolipoproteína A-ll (ApoA-ll), y otra que contiene ApoA-l sin ApoA-ll (Schultz et al. (1993) Nature 365, 762-764). El efecto cardioprotector de C-HDL es principalmente, pero no exclusivamente, atribuible a ApoA-l.

Los datos clínicos y experimentales sugieren que la producción de ApoA-l es un determinante Importante del C-HDL circulante. Por ejemplo, las personas con hiperalfallpoprotelnemla familiar (ApoA-l elevada) parecen estar protegidas de la aterosclerosis, mientras que las deficientes en ApoA-l (hipoalfallpoprotelnemia) muestran una enfermedad cardiovascular acelerada. Además, diversas manipulaciones experimentales para aumentar la producción de ApoA-l se asocian con una aterogenicidad reducida. Por ejemplo, la ApoA-l humana es protectora en modelos de animales transgénicos (Shah et al. (1998) Circulation 97, 78-785; Rubin et al. (1991) Nature 353, 265-267), y el tratamiento con ApoA-lM¡iano evita las lesiones aterosclerótlcas y conduce a la regresión de las placas ateroscleróticas en pacientes humanos (Nissen et al. (23) JAMA 29, 2292-23). Otras líneas de Investigación demuestran que la ApoA-l juega un papel en la mejora del transporte inverso del colesterol, la atenuación del estrés oxidativo, el aumento de la actividad paraoxonasa, la mejora de la actividad anticoagulante, y el aumento de la actividad antiinflamatoria (Andersson (1997) Curr. Opin. Lipidol. 8, 225-228). Por consiguiente, la ApoA-l es una diana atractiva para la intervención terapéutica.

Los agentes terapéuticos disponibles en la actualidad que aumentan la concentración plasmática de ApoA-l, por ejemplo, ApoA-l recombinantes o péptldos que Imitan ApoA-l, tienen inconvenientes potenciales con respecto a, por ejemplo, la estabilidad durante el almacenamiento, la liberación del producto activo, y la media vida in vivo. De este modo, los compuestos de molécula pequeña que regulan al alza la producción de ApoA-l endógena, tales como, por ejemplo, los reguladores al alza de la expresión de ApoA-l, serían atractivos como nuevos agentes terapéuticos para las enfermedades cardiovasculares.

Los métodos de la presente Invención proporcionan procedimientos mejorados para preparar reguladores al alza de la expresión de ApoA-l. Para los compuestos descritos de fórmulas I, VI y VIII, la alqullaclón del material de partida fenólico con carbonato de etileno, en lugar de los agentes alquilantes de los procedimientos conocidos, es más eficaz, y por lo tanto menos costosa a gran escala. Los procedimientos de acoplamiento de la Invención descritos en la presente memoria para formar las qulnazollnonas dan como resultado niveles más bajos de Impurezas y un mayor rendimiento de los compuestos finales.

Definiciones

Se debe observar que, según se utiliza en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno", "una" y "el", "la" incluyen los referentes en plural a menos que el contenido indique claramente lo contrario. De este modo, por ejemplo, la referencia a un método que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. También se debe observar que el término "o" se emplea generalmente en su sentido que incluye "y/o" a menos que el contenido indique claramente lo contrario. A menos que se especifique lo contrario, los grupos químicos se refieren a sus formas sustituidas y no sustituidas.

Se pretende que los términos "compuesto de Fórmula I", "compuesto de Fórmula VI", y "compuesto de Fórmula VIII" incluyan cualquier estereoisómero, tautómero, y/o sal farmacéuticamente aceptable según se define en la presente

memoria. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula VI, y la Fórmula VIII incluyen también formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas de los compuestos, así como mezclas de los mismos. "Forma cristalina", "polimorfo", y "forma novedosa" se pueden usar indistintamente en la presente memoria, y se pretende que incluyan todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, incluyendo, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluyendo anhidratos), polimorfos conformacionales, y formas amorfas, así como mezclas de los mismos, a menos que se haga referencia a un forma cristalina o amorfa concreta. Los compuestos de Fórmula I, Fórmula VI, y Fórmula VIII también incluyen las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados, incluyendo quelatos, complejos no covalentes, profármacos, y mezclas de los mismos.

Como se señaló anteriormente, los profármacos también entran dentro del alcance de los compuestos de Fórmula I, Fórmula VI, y Fórmula VIII. En algunas realizaciones, los "profármacos" descritos en la presente memoria incluyen cualquier compuesto que se convierte en un compuesto de Fórmula I, Fórmula VI y/o Fórmula VIII cuando se administra a un paciente, p. ej., tras el procesamiento metabólico del profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo ácido carboxílico, en los compuestos de Fórmula I, de Fórmula VI y/o de Fórmula VIII. Los profármacos ilustrativos de un grupo de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, ásteres de ácidos carboxílicos tales como ásteres alquílicos, ésteres hidroxialquílicos, ásteres arilalquílicos y ésteres ariloxialquílicos.

Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. Se pretende que los términos "compuesto de Fórmula I", "compuesto de Fórmula VI", y "compuesto de Fórmula VIH" incluyan los solvatos de los compuestos. Del mismo modo, "sales" incluye solvatos de las sales. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, incluyendo monohidratos y hemi-hidratos.

Un "quelato" está formado mediante la coordinación de un compuesto con un ion metálico en dos (o más) puntos. Se pretende que el término "compuesto" incluya los quelatos de los compuestos. Del mismo modo, "sales" incluye quelatos de sales.

Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno, e interacciones electrostáticas (también denominado enlace iónico). Tales complejos no covalentes están incluidos en el término "compuesto '.

Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en forma de tautómeros y se pretende que ambas formas tautómeras estén... [Seguir leyendo]

1. Un método para la preparación de un compuesto de Fórmula I:

Re

y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, amido, ariloxi, cicloalquilo,

halógeno, heterociclilo, hidrógeno y nitro;

R6 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno;

Rs es hidrógeno, o R5 y R6 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un anillo seleccionado entre arilo, cicloalquilo, y heterociclilo;

Rs se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno;

W es C o N, donde si W es N, p es , y si W es C, p es 1; que comprende

a) hacer reaccionar un aldehido de Fórmula II:

en donde R5, R6 y Rs se definen como antes, con carbonato de etileno para formar un compuesto de 15 Fórmula III:

Re

"OH

y

b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un compuesto de Fórmula IV:

(R4)P

r2

Ri O

Fórmula IV

en donde R-i, R2, R3 y R4 se definen como antes, para formar el compuesto de Fórmula I.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R6 y Rs se seleccionan cada uno independientemente

entre alquilo y halógeno; preferiblemente en donde R6 y Rs son cada uno metilo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, halógeno, e hidrógeno; preferiblemente en donde R1 y R3 son cada uno metoxi.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre:

y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

preferiblemente en donde el compuesto de Fórmula I es

2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)-ona,

o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente hacer

reaccionar el compuesto de Fórmula I con un compuesto de Fórmula V:

2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona;

2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona;

2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-4(3H)ona;

2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetoxipirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)ona;

N-(2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-6-il)acetamida;

2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5,7-dimetilquinazolin-4(3H)ona; 5,7-dicloro-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-6-metoxiquinazolin-4(3H)ona; 2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)-5-metoxiquinazolin-4(3H)ona; y 6-bromo-2-(4-(2-hidroxietoxi)-3,5-dimetilfenil)quinazolin-4(3H)-ona,

N=C==

Fórmula V

en donde R9 se selecciona entre alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo, para formar un compuesto de Fórmula VI:

y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2, R3, R4, 5 R5, R6, R8 y R9 se definen como antes.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R9 es arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alcoxi, alquilo, y halógeno.

7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente

c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula I con un reactivo para crear un grupo eliminable R1 para formar un compuesto de Fórmula VII;

en donde R1 se selecciona de halógeno, sulfonilo, y fosfonio;

R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 se definen como antes; y

d)hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VII con un reactivo nucleófilo para formar un compuesto de 15 Fórmula VIII:

y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Rn se selecciona entre alcoxi, amido, amino, imido, y heterociclilo; y Ri, R2, R3, R4, Rs, R6 y Rs se definen como antes.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde

a) el reactivo que crea el grupo eliminable se selecciona entre cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo y PPh3/azodicarboxilato de dietilo; y/o

b) Rio se selecciona entre cloruro, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y trifenilfosfonio.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en donde

a) el reactivo nucleófilo se selecciona entre un alcóxido, una amina, una azida, y un heterociclo que tiene al menos un nitrógeno; y/o

b) Rn se selecciona de metoxi, metilamino, morfolino, piperazino, y piperidino.

1. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el compuesto de Fórmula VIII es 2-(3,5-dimetil-4-(2-(metilamino)etoxi)fenil)-5,7-dimetoxi-quinazolin-4(3/-/)-ona, o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un método de preparación de un compuesto de Fórmula VIII:

y los solvatos, hidratos, tautómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre alcoxi, alquilo, amido, ariloxi, cicloalquilo, halógeno, heterociclilo, hidrógeno y nitro;

R6 se selecciona entre alquilo, alcoxi, y halógeno;

Rs es hidrógeno, o R5 y R6 se pueden tomar junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un anillo seleccionado entre arilo, cicloalquilo, y heterociclilo;

Rs se selecciona entre alcoxi, alquilo, y halógeno;

R11 se selecciona entre alcoxi, amido, amino, imido, y heterociclilo;

W es C o N, donde si W es N, p es , y si W es C, p es 1; que comprende

a) hacer reaccionar un aldehido de Fórmula II:

en donde R5, R6 y Rs se definen como antes, con carbonato de etileno para formar un compuesto de

Fórmula III:

Re

b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula III con un reactivo para crear un grupo eliminable R12 para 5 fformar un compuesto de Fórmula IX:

Re

Fórmula IX

en donde R12 se selecciona de halógeno, sulfonilo, y fosfonio;

c) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula VIII con un reactivo nucleófilo para formar un compuesto de Fórmula X:

'13

en donde R13 se selecciona entre alcoxi, amido, amino, imido, y heterociclilo; y

d) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula X con un compuesto de Fórmula IV:

.NH,

Fórmula IV

en donde R1, R2, R3 y R4 se definen como antes, para formar el compuesto de Fórmula VIII.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde

a) el reactivo que crea el grupo eliminable se selecciona entre cloruro de tionilo, cloruro de metanosulfonilo,

cloruro de p-toluenosulfonilo, y PPh3/azod¡carboxilato de dietilo; y/o

b) Ri2 se selecciona entre cloruro, metanosulfonilo, p-toluenosulfonilo, y trifenllfosfonlo.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en donde

a) el reactivo nucleófilo se selecciona entre un alcóxido, una amina, una azida, y un heterociclo que tiene al

menos un nitrógeno; y/o

b) R-I3 se selecciona entre metoxi, metilamino, morfolino, piperazino, y piperidino.

14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde R6 y Rs son cada uno metilo; y/o Ri y R3 son cada uno hidrógeno.

15. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde el compuesto de Fórmula

VIII es 2-(3,5-dimetil-4-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-4(3H)-ona, o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.