Método para tratar o prevenir una disfunción pancreática.

Células STRO-1+ para su utilización en un procedimiento destinado a mejorar la función pancreática en un individuo que lo necesita.

Método para tratar o prevenir una disfunción pancreática Campo de la invención La presente invención se refiere a células STRO-1+ para su utilización en un método destinado a mejorar la función pancreática en un individuo que lo necesita. El método puede utilizarse para tratar y/o prevenir y/o retardar la aparición o la evolución de un trastorno procedente de o relacionado con la disfunción pancreática, p. ej., procedente de la función endocrina o exocrina anormal del páncreas.

Antecedentes de la invención

El páncreas es un órgano glandular multifuncional en el sistema digestivo y endocrino de los vertebrados. Es tanto una glándula endocrina (que produce varias hormonas incluidas insulina, glucagón y somatostatina) como una glándula exocrina (que segrega jugo pancreático que contiene enzimas digestivas que pasan al intestino delgado) . Las enzimas en el jugo pancreático ayudan en la degradación ulterior de los hidratos de carbono, proteínas y grasas en el quimo.

La parte del páncreas con función endocrina está formada por numerosos grupos de células denominadas islotes de Langerhans. Hay cuatro tipos de células principales dentro de los islotes clasificadas por su secreción: las células segregan glucagón, las células ß segregan insulina, las células ß segregan somatostatina y las células PP segregan polipéptido pancreático. Los islotes son una colección compacta de células endocrinas dispuestas en grupos y cordones y además contienen una red de capilares. Los capilares de los islotes están alineados por capas de células endocrinas en contacto directo con vasos, y la mayoría de las células endocrinas están en contacto directo con vasos sanguíneos, ya sea mediante procesos citoplásmicos o mediante yuxtaposición directa.

A diferencia del páncreas endocrino, que segrega hormonas en la sangre, el páncreas exocrino produce enzimas digestivas (p. ej., tripsinógeno, quimotripsinógeno, elastasa, carboxipeptidasa, lipasa pancreática y amilasa) y un fluido alcalino, y segrega éstas en el intestino delgado a través de un sistema de conductos exocrinos en respuesta a las hormonas secretina y colecistoquinina del intestino delgado. Las enzimas digestivas son producidas y segregadas por células acinares del páncreas exocrino. Las células específicas que recubren los conductos pancreáticos, denominadas células centroacinares, segregan un bicarbonato-y solución rica en sal en el intestino delgado.

La disfunción pancreática puede conducir a la sobreproducción o infraproducción de hormonas y/o enzimas producidas por el páncreas. Las afecciones asociadas a o causadas por la disfunción pancreática incluyen la diabetes mellitus, pancreatitis aguda o crónica, insuficiencia de enzima pancreática o tumor pancreático.

La diabetes mellitus (DM) es uno de los trastornos endocrinos crónicos más frecuentes en todos los grupos de edad y poblaciones, y es producida por la disfunción pancreática. La DM aqueja a más de 100 millones de personas en todo el mundo. En los Estados Unidos solo, hay más de 12 millones de individuos diagnosticados con DM, con

600.000 nuevos casos diagnosticados cada año.

DM es un término de diagnóstico para un grupo de trastornos caracterizado por homeostasis o metabolismo anormal de carbohidratos (p. ej., glucosa) que da lugar a elevado azúcar en sangre. Estos trastornos comprenden varios componentes metabólicos, vasculares y neuropáticos interrelacionados. Las funciones endocrinas y/o exocrinas del páncreas producen varios componentes de DM. Por ejemplo, el componente metabólico, generalmente caracterizado por hiperglucemia, comprende alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas

producidas por la ausencia o notable reducción de secreción de hormonas, particularmente insulina (es decir, función endocrina) y/o acción ineficaz de la insulina. A un nivel exocrino, el páncreas produce varias enzimas que están implicadas en la digestión de los alimentos. Por ejemplo, el páncreas produce amilasa y en DM puede segregar cantidades insuficientes de esta enzima para digerir los carbohidratos lo que conduce a insuficiencia pancreática exocrina, malnutrición y pérdida de peso. Por consiguiente, tanto las funciones endocrina como exocrina 45 del páncreas contribuyen a los componentes metabólicos de DM. El componente vascular de DM comprende anomalías en los vasos sanguíneos lo que conduce a complicaciones cardiovasculares, retinianas y renales. Las anomalías en los sistemas nerviosos periférico y autónomo son además componentes de DM.

La DM está generalmente originada por una reducción en la cantidad de insulina circulante y/o una reducción en la sensibilidad de las células a la insulina en un individuo. La insulina es esencial en el metabolismo de los hidratos de 50 carbonos, grasas y proteínas. La insulina reduce las concentraciones de glucosa en la sangre al permitir que la glucosa entre en las células musculares y adipocitos y al estimular la conversión de glucosa en glucógeno (glucogenia) como un depósito de hidratos de carbono. La insulina también inhibe la liberación de glucosa almacenada procedente del glucógeno hepático (glucogenólisis) y ralentiza la degradación de la grasa a triglicéridos, ácidos grasos libres y cetonas. Además, la insulina ralentiza la degradación de las proteínas para la producción de 55 glucosa (gluconeogenia) . La insulina es producida y segregada por las células ß dentro de los islotes de Langerhans del páncreas.

Hay varios tipos de diabetes, incluida la tipo I (también denominada diabetes mellitus dependiente de insulina o IDDM) y la tipo II (también denominada diabetes mellitus no dependiente de insulina o NIDDM) , diabetes gravídica y prediabetes (o metabolismo alterado de la glucosa) . De éstos, las dos formas más frecuentes de diabetes son diabetes tipo I y tipo II. La diabetes tipo I (o diabetes mellitus dependiente de insulina; IDDM) es producida por la ausencia, destrucción o pérdida de células ß pancreáticas lo que da lugar a una insuficiencia absoluta de insulina. La diabetes tipo II (diabetes no dependiente de insulina; NIDDM) es un trastorno heterogéneo que se caracteriza por la resistencia a la insulina.

Diabetes tipo I

La frecuencia general de la diabetes tipo I es aproximadamente 15 casos por cada 100.000 individuos en los EE.UU.

solo. Aproximadamente, del 5 al 15 por ciento de todos los casos de diabetes son casos de diabetes tipo I en los EE.U., con médicos que diagnostican aproximadamente 10.000 casos nuevos cada año. Internacionalmente, la frecuencia de la diabetes tipo I varía desde aproximadamente 0, 61 casos por cada 100.000 individuos en China hasta aproximadamente 34, 5 casos por cada 100.000 en Cerdeña, y más de 40 casos por cada 100.000 en Finlandia. Muchos países también señalan que la tasa de frecuencia de la diabetes tipo I se ha duplicado durante los últimos 20 años.

La aparición clínica aguda de la diabetes tipo I se caracteriza por síntomas, tales como hiperglucemia, poliuria, polidipsia, pérdida de peso, o visión borrosa, sola o en combinación, seguido de días o semanas después por cetoacidosis. Generalmente, la aparición aguda de la enfermedad se considera que está precedido por un largo, periodo asintomático preclínico, durante el cual las células ß secretoras de insulina son destruidas progresivamente por el sistema inmunitario del individuo.

En los individuos sanos, el páncreas contiene normalmente 1 a 1, 5 millones de islotes; y aproximadamente el 80 por ciento de las células de los islotes son células ß productoras de insulina. Los síntomas de diabetes clínica aparecen cuando permanecen menos del 10 por ciento de esas células ß.

La incompatibilidad entre suministro y demanda de insulina producida por la pérdida de células ß pancreáticas conduce al metabolismo anormal de glucosa, lípidos y proteínas. La insuficiencia de insulina puede conducir a hiperglucemia y deshidratación hiperglucémica, concentraciones elevadas de ácidos grasos libres, concentraciones elevadas de cetona sérica, aumento de las concentraciones de triglicéridos, aumento de las concentraciones de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) , aumento de las concentraciones de aminoácidos de cadena ramificada, una disminución en la síntesis de proteínas y cetoacidosis. Un individuo con diabetes tipo I es probable que padezca de una cualquiera o más de una variedad de complicaciones vasculares y neurológicas. Por ejemplo, los pacientes de diabetes tipo I es dos veces más probable que los no diabéticos que tengan un ataque cardíaco; es cinco veces más probable que padezcan de gangrena; diecisiete veces más probable que tengan insuficiencia... [Seguir leyendo]

1. Células STRO-1+ para su utilización en un procedimiento destinado a mejorar la función pancreática en un individuo que lo necesita.

2. Las células para la utilización de la reivindicación 1, en donde la utilización de las células: 5 (i) induce o favorece la regeneración de células beta pancreáticas y/o de islotes pancreáticos; y/o (ii) reduce las concentraciones de glucosa en la sangre y/o aumenta las concentraciones de insulina en sangre/suero; y/o (iii) aumenta el número de células beta pancreáticas y/o aumenta el número de células beta pancreáticas con relación a las células alfa pancreáticas y/o reduce el número de células beta pancreáticas y/o aumenta el número de 10 islotes pancreáticos; y/o

(iv) aumenta la expresión del factor-1 de homeosecuencia pancreático y duodenal (PDX-1) y/o aumenta el número de células que expresan a PDX-1 en un páncreas; y/o

(v) induce o estimula arteriogenia o angiogenia en el páncreas.

3. Las células para la utilización de la reivindicación 1 o 2, en donde el individuo padece disfunción pancreática con 15 la función endocrina y/o exocrina del páncreas.

4. Las células para la utilización de la reivindicación 3, en donde la disfunción pancreática:

(a) está relacionada con o produce concentraciones anómalas de insulina, glucagón, somatostatina, polipéptido pancreático, tripsinógeno, quimotripsinógeno, elastasa, carboxipeptidasa, lipasa o amilasa pancreáticas;

(b) está relacionada con o produce absorción insuficiente de nutrientes;

(c) está relacionada con la pancreatitis, insuficiencia pancreática, síndrome de autoinmunodeficiencia adquirida, cáncer, fibrosis quística o síndrome de Zollinger Ellison;

(d) produce hiperglucemia o hipoglucemia, concentraciones reducidas de aminoácidos en el suero, proteinuria, eritema necrolítico migratorio; o

(e) está relacionada con o produce un trastorno del metabolismo de los hidratos de carbono.

5. Las células para la utilización de la reivindicación 4, en donde la concentración anómala de glucagón la ocasiona un tumor secretor de glucagón.

6. Las células para la utilización de la reivindicación 4, en donde el trastorno del metabolismo de los hidratos de carbono lo ocasiona la menor producción de insulina del páncreas.

7. Las células para la utilización de la reivindicación 4 o 6, en donde el trastorno del metabolismo de los hidratos de 30 carbono es la diabetes mellitus.

8. Las células para la utilización de cualquier reivindicación precedente, en donde las células STRO-1+ son para su administración directamente en el torrente sanguíneo de un individuo.

9. Las células para la utilización de la reivindicación 10, en donde las células STRO-1+ son para su administración por vía intrarterial.

10. Las células para la utilización de cualquier reivindicación precedente, en donde las células STRO-1+ administradas al individuo son STRO-1bri y/o expresan fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNAP) .

11. Las células para la utilización de cualquier reivindicación precedente para tratar o retardar la evolución de la disfunción pancreática, en donde las células STRO-1+ son para su administración después del diagnóstico del trastorno.

12. Las células para la utilización de cualquier reivindicación precedente, en donde las células STRO-1+ son para su administración en forma de una composición que comprende dichas células STRO-1+ y un potador y/o excipiente y, opcionalmente, que produce o aumenta diferenciación de células madre en células vasculares o la composición comprende una célula comprometida específica del tejido.

13. Las células para la utilización de cualquier reivindicación precedente, en donde las células STRO-1+ se cultivaron 45 previamente in vitro.

14. Utilización de células STRO-1+ en la fabricación de un medicamento para mejorar la función pancreática en un 27

individuo que lo necesita.

15. La utilización de la reivindicación 14, en donde el medicamento es para:

(i) provocar o favorecer la regeneración de las células beta pancreáticas y/o de los islotes pancreáticos; y/o

(ii) reducir las concentraciones de glucosa en la sangre y/o aumentar las concentraciones de insulina en 5 sangre/suero; y/o

(iii) aumentar el número de células beta pancreáticas y/o aumentar el número de células beta pancreáticas con relación a las células alfa pancreáticas y/o reducir el número de células beta pancreáticas y/o aumentar el número de islotes pancreáticos; y/o

(iv) aumentar la expresión del factor-1 de homeosecuencia pancreático y duodenal (PDX-1) y/o aumentar el número 10 de células que expresan a PDX-1 en un páncreas; y/o

(v) provocar o estimular arteriogenia o angiogenia en el páncreas.