Medicamentos y métodos para el tratamiento de mesotelioma.

Un método para preparar células dendríticas vacunales destinadas a tratar un mesotelioma maligno en un individuo,

que comprende las siguientes etapas:

- infección in vitro de células de mesotelioma maligno recogidas del individuo por una cepa de sarampión atenuada para producir un lisado celular;

- poner en contacto células dendríticas con el lisado celular para producir células dendríticas vacunales.

Medicamentos y métodos para el tratamiento de mesotelioma 5 Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a métodos para preparar células dendríticas vacunales destinadas al tratamiento de mesotelioma maligno.

10 Antecedentes de la invención

[0002] Los mesoteliomas malignos (MM) son neoplasmas relativamente raros y altamente agresivos, que surgen de la proliferación descontrolada de células mesotellales que revisten cavidades serosas, más comúnmente la pleura (Mesotelioma Pleural Maligno o MPM) (Roblnson y col. (2005) Lancet 366: 397-408). Los estudios

15 epidemiológicos han establecido que la exposición a amianto es uno de los factores etiológlcos MPM más importantes en los países industrializados (Gruber (2005), Lung Cáncer 49S1: S21-S23; Bartrlp (2004) Postgrad Med. J. 80: 72-76). Aunque el uso mundial de amianto se ha reducido considerablemente, se espera que la incidencia de mesotelioma aumente en las siguientes dos décadas, debido a un largo periodo de latencla (de 20 a 40 años) entre el tiempo de exposición a amianto y la aparición de síntomas clínicos.

[0003] Hoy en día, el diagnóstico de cáncer se establece generalmente en una etapa avanzada debido a la ausencia de síntomas manifiestos en el período temprano de la enfermedad, lo que hace deficiente el pronóstico para los pacientes de mesotelioma. En consecuencia, el MPM es considerado realmente como un cáncer relativamente refractarlo a todas las modalidades de tratamiento convencional. Por consiguiente, hay una necesidad

25 imperiosa del desarrollo de un nuevo enfoque terapéutico.

[0004] El desarrollo pasado y reciente en la ¡nmunoterapla del MPM se ha revisado por Grégoíre y Ebstein (2007) Bull Cáncer 94(1): 23-31.

30 [0005] Un enfoque terapéutico reciente describe el uso de células dendríticas cargadas con células que expresan proteínas de choque térmico apoptóticas de 70 para inducir la actividad de los linfocitos T citotóxicos frente a las células de mesotelioma (Ebstein y col. (2004) Am J Respir Crit Care Med 169: 1322-1330).

[0006] Durante la última década, ha habido un creciente Interés en la viroterapia, en parte relacionado con el 35 conocimiento creciente en la producción de vectores víricos recomblnantes para terapia génica humana. Ahora se

consideran numerosos virus de replicación de ARN agentes terapéuticos del cáncer potenciales. Como tal, se ha propuesto la terapia del MPM usando virus del Herpes Simple (VHS) competentes para replicación creados mediante técnicas de ingeniería, basado en estudios in vitro y los resultados obtenidos en un modelo murino de MPM (Adusumilli y col. (2006) J. Gene Med. 8: 603-615). Sin embargo, la seguridad a largo plazo de estos vectores 40 víricos creados mediante técnicas de ingeniería en seres humanos no se conoce y serán necesarios extensos estudios clínicos para documentar este aspecto del uso de VHS.

[0007] Por consiguiente, existe la necesidad de vectores víricos con una seguridad reconocida susceptible de usarse en el marco del tratamiento de mesotelioma.

[0008] El VS (Virus del Sarampión) es un virus de ARN monocatenario negativo con envoltura que pertenece a la familia Paramyxoviridae, género de los virus Morbilli. Se han desarrollado diversas cepas atenuadas vivas competentes para replicación de VS para producir vacunas contra el sarampión. A modo de ejemplo, Schwartz, Moraten o Zagreb (que se obtienen a partir de muestras del VS aisladas de un paciente Edmonston) son cepas de

50 vacunas del VS seguras y bien documentadas.

[0009] Se ha demostrado recientemente que la administración in vivo de una cepa del VS Edmonston competente para replicación dio como resultado una ralentización de crecimiento o a veces la regresión de tumores establecidos en modelos animales de linfoma y cáncer de mieloma (Grote y col. (2001) Blood 97: 3746-3754; Peng y

55 col. (2001) Blood 98: 2002-2007). Además, Anderson y col. (2004) Cáncer Res. 64: 4919-4926, han demostrado en experimentos in vitro que fue necesaria una alta expresión de CD46 por las células tumorales para la infección y eliminación de estas células por una cepa del VS Edmonston atenuada viva. Sin embargo, se sabe que CD46 se expresa de forma variable por carcinomas humanos (Niehans y col. (1996) American J. Pathol. 149: 129-142), cuestionando así la aplicabilidad general de cepas del VS atenuadas vivas para tratar cánceres.

[0010] También se ha descrito previamente el uso de un virus del sarampión atenuado para tratar cánceres distintos de mesotelioma maligno, tal como en Peng y col. (2002) Cáncer Research 62: 4656-4662, que describe que un virus del sarampión atenuado recombinante creado por ingeniería genética para expresar un péptido marcador

5 soluble e inerte, es decir, el dominio extracelular de un antígeno carcinoembrionario humano, es potente contra células de cáncer de ovario humano, o en el documento WO02/23994, que describe el uso de virus del sarampión atenuado para tratar linfoma, mieloma, melanoma, glioma y carcinoma de mama.

[0011] Aldjahdhami y col. (Póster contribution TP112 at Thoracic Society of Australia and New Zealand Annual 10 Spring Meeting 2007, Respirology 12, S1) también describen la infección de las células de mesotelioma con vectores

del virus del sarampión que contienen un transgen que es el gen indicador luciferasa o GFP, o el antígeno tumoral CEA o NIS. Este documento también menciona que todas las células de mesotelioma expresan el receptor del virus del sarampión CD46 y que los vectores del virus del sarampión pueden tener una utilidad más amplia que los adenovirus. Especificó adicional mente que las líneas celulares mostraban las características de la formación de 15 sincitios después de la infección junto con la expresión transgénica apropiada, y que son susceptibles a la eliminación celular.

[0012] Hegmans y col. (2005, Cáncer Research, 171: 1168-1177) desvelan un método para preparar células dendríticas vacunales para el tratamiento de mesotelioma maligno en un individuo que comprende las etapas de

20 preparación de subtipos dendríticos obtenidos de médula ósea, carga con antígenos tumorales e inducción de la

maduración.

[0013] La invención se define por las reivindicaciones.

25 Resumen de la invención

[0014] La presente invención surge del hallazgo inesperado, por los presentes inventores, de que el virus atenuado del sarampión podría infectar y matar eficientemente de las células de mesotelioma. Además, los presentes inventores han demostrado que las células dendríticas en contacto con el lisado de células de

30 mesotelioma infectadas con el virus del sarampión atenuado podrían activar los linfocitos T CD8 anti-mesotelioma.

[0015] Por lo tanto, la presente memoria descriptiva se refiera a un virus atenuado del sarampión para su uso en el tratamiento de mesotelioma maligno en un individuo.

35 [0016] La presente memoria descriptiva describe el uso de al menos un virus atenuado del sarampión para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de mesotelioma maligno en un individuo.

[0017] La memoria descriptiva también describe un método para el tratamiento de mesotelioma maligno en un individuo, donde se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un virus atenuado del sarampión a

40 dicho individuo.

[0018] La presente invención se refiere adicionalmente a un método para preparar células dendríticas vacunales destinadas al tratamiento de mesotelioma maligno en un individuo, que comprende las siguientes etapas:

45 - infección in vitro de células de mesotelioma maligno, tomadas del individuo por una cepa de sarampión atenuada para producir un lisado celular;

- poner en contacto células dendríticas con el lisado celular para producir células dendríticas vacunales.

[0019] La presente invención también se refiere a células dendríticas vacunales que pueden obtenerse por el 50 método de preparación que se ha definido anteriormente y definido por las reivindicaciones, a una composición

farmacéutica que comprende dichas células dendríticas vacunales como principio activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, a dichas células dendríticas vacunales para su uso en el tratamiento del mesotelioma maligno en un individuo. La memoria descriptiva también describe el uso de dichas células dendríticas vacunales, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento del cáncer en un individuo.

[0020] La memoria descriptiva describe adicionalmente un método para el tratamiento del cáncer en un individuo, donde una cantidad terapéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar células dendríticas vacunales destinadas a tratar un mesotelioma maligno en

un individuo, que comprende las siguientes etapas:

- infección in vitro de células de mesotelioma maligno recogidas del individuo por una cepa de sarampión atenuada para producir un lisado celular;

- poner en contacto células dendríticas con el Usado celular para producir células dendríticas vacunales.

10 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las células dendríticas provienen del individuo.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que las células dendríticas son células

dendríticas obtenidas de monocitos.

15 4. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el mesotelioma maligno

es un mesotelioma pleural maligno.

5. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el virus atenuado del sarampión es una cepa Edmonston.

6. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el virus atenuado del sarampión se selecciona entre el grupo que consiste en una cepa Schwartz y una cepa Moraten.

7. Células dendríticas vacunales que pueden obtenerse por el método de acuerdo con cualquiera de las 25 reivindicaciones 1 a 6, en el que dichas células dendríticas vacunales sobreexpresan CD80, CD83, CD86, CD40 y

HLA-ABC y producen IL-6, IL-ip, TNFa e IFNa.

8. Una composición farmacéutica que comprende células dendríticas vacunales de acuerdo con la reivindicación 7 como principio activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Células dendríticas vacunales de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de mesotelioma maligno en un individuo.

10. Células dendríticas vacunales de acuerdo con la reivindicación 7 para su uso de acuerdo con la 35 reivindicación 9, en las que el mesotelioma maligno es mesotelioma pleural maligno.