Ligandos sigma para la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

Combinación de al menos un ligando sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea,

separada o secuencial, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):**Fórmula**

en la que

R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, - CH≥NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 y halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH≥NR8, -CN, -OR8, - OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 y halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH≥NR8, -CN, - OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH≥NR8, -CN, - OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, -NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N≥CR8R9 y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

t es 1, 2 ó 3;

R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, ariloxilo sustituido o no sustituido y halógeno;

o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y

el fármaco quimioterápico se selecciona del grupo formado por taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino y talidomida.

Ligandos sigma para la prevención o el tratamiento de dolor Inducido por quimioterapia CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de un grupo de ligandos del receptor sigma en la prevención o el tratamiento de dolor resultante de quimioterapia. La presente Invención también se refiere a una combinación de un ligando del receptor sigma y un agente qulmloteráplco, y a su uso en la prevención o el tratamiento de dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia.

ANTECEDENTES

El tratamiento de estados de dolor es de gran Importancia en la medicina. Actualmente existe una necesidad mundial de terapia adicional para el dolor. La urgente necesidad de un tratamiento específico de estados de dolor está documentada en un gran número de trabajos científicos que han aparecido recientemente en el campo de la analgesia aplicada.

El DOLOR se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, /nfernaf/ona/Assoc/af/on forfñe Sfudy of Pa/n) como "una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada con daño tisular real o posible, o descrita en cuanto a tal daño" (IASP, Classlflcatlon of chronic paln, 2" edición, IASP Press (2002), 210). Aunque el dolor siempre es subjetivo, sus causas o síndromes pueden clasificarse. Algunos de los subtipos de dolor más relevantes son dolor neuropàtico, alodlnla, hlperalgesla y neuropatía periférica.

Por otra parte, el cáncer y sus terapias asociadas son algunas de las mayores preocupaciones de salud en el mundo. La quimioterapia, en combinación con, o como alternativa a, la cirugía, es el método de elección en la mayoría de los casos para controlar o ayudar a pacientes afectados por carcinomas.

La quimioterapia se define en general como el uso de sustancias químicas para tratar cáncer, tumores o neoplasia maligna y, en el sentido de esta Invención, se refiere al uso de fármacos cltotóxlcos o cltostátlcos, denominados fármacos qulmloterápicos. En general es un tratamiento sistèmico. La quimioterapia en el tratamiento del cáncer consiste en una combinación personalizada de potentes fármacos de quimioterapia, diseñados para ralentizar el rápido crecimiento de tumores cancerígenos, encoger tumores, destruir células cancerosas y prevenir la propagación del cáncer. Los fármacos qulmloterápicos evitan que las células se repliquen de la manera típica, descontrolada en la que se dividen las células cancerosas.

La neurotoxlcldad periférica es una complicación clínicamente significativa de la quimioterapia para el cáncer. Para varios de los fármacos más eficaces (por ejemplo taxanos, alcaloides de la vinca, clsplatlno, bortezomlb, talldomlda y lenolldamlda), la neurotoxlcldad es limitante de la dosis y a veces obliga a la terminación de una terapia por lo demás satisfactoria (Polomano y Bennett, Paln Med., 2001,2(1), 8-14; Park ef a/., Curr. Med. Chem, 2008, 15(29), 3081-94). Dado que estos fármacos son el tratamiento de elección para una multitud de cánceres hematológlcos y tumores sólidos, cientos de miles de pacientes se ven afectados cada año. Las anomalías sensitivas debidas a neurotoxlcldad provocada por antlneopláslcos oscilan desde parestesias o dlsesteslas leves en muchos pacientes y, en algunos, en neuropatía periférica dolorosa crónica (Quasthoff y Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17). La aparición y gravedad de la neuropatía depende de la Intensidad de dosis Individual, la duración del tratamiento, la dosis acumulada, el tratamiento previo o concurrente con otros fármacos neuropátlcos y los estados coexlstentes tales como diabetes y abuso de alcohol (Alberts ef a/., Antlcancer Drugs, 1995, 6(3), 369-83; Postma ef a/., Ann. Oncol., 1995, 6(5), 489-94; Forsyth ef a/., J. Neurooncol., 1997, 35(1), 47-53; Quasthoff y Hartung, J. Neurol., 2002, 249(1), 9-17). En la técnica se sabe que la neuropatía periférica acompañada de dolor neuropàtico, alodlnla e hlperalgesla se desarrolla en un número considerable de casos como resultado de la quimioterapia. Éstos son síntomas muy específicos que surgen de la neurotoxlcldad del fármaco qulmloteráplco. El tratamiento de estos síntomas es crucial para preservar la calidad de vida de los pacientes aquejados (Mlelke ef a/., Eur. J. Cáncer, 2006, 42(1), 24-30; Parkef a/., Curr. Med. Chem., 2008, 15(29), 3081-94; Argyrlou ef a/., Blood, 2008, 112(5), 1593-9).

Desafortunadamente, aún hay que encontrar un tratamiento eficaz para la neuropatía periférica Inducida por quimioterapia (Wolf ef a/., Eur. J. Cáncer, 2008, 44(11), 1507-15).

Por tanto, existe una necesidad de proporcionar una nueva forma de prevención y tratamiento para el dolor, y especialmente para el dolor neuropàtico, la alodinia, la hiperalgesia y la neuropatía periférica, que se desarrollan tras quimioterapia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente y han demostrado que la administración de algunos ligandos específicos del receptor sigma es sumamente eficaz para prevenir o tratar el dolor que se desarrolla como consecuencia de quimioterapia. Son particularmente útiles cuando el dolor es dolor neuropàtico, alodinia o hiperalgesia. Los ligandos del receptor sigma son altamente eficaces para tratar el dolor neuropàtico inducido por quimioterapia cuando se administran tras el fármaco antineoplásico, cuando el dolor ya se ha desarrollado. Incluso más sorprendentemente, esta invención demuestra que la coadministración de estos ligandos sigma y un fármaco quimioterápico previene la aparición de dolor que se desarrollaría normalmente tras quimioterapia. Por lo tanto, los ligandos del receptor sigma son eficaces tanto para el tratamiento (ligando del receptor sigma administrado tras el fármaco quimioterápico, cuando el dolor se ha desarrollado) como la prevención (coadministración de ligando del receptor sigma y fármaco quimioterápico) del dolor neuropàtico inducido por quimioterapia.

Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de al menos un ligando del receptor sigma y al menos un fármaco quimioterápico para su administración simultánea, separada o secuencia!, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):

Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORg, -C(0)0Rg, -C(0)NRgRg, -CH=NRg, -CN, -ORg, -0C(0)Rg, -S(0)t- R8, -NRgRg, -NRsC(0)Rs, -NO2, -N=CRgRg y halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORg, -C(0)0Rg, -C(0)NRsRs, -CH=NRg, -CN, -ORg, -0C(0)Rg, -S(0)t-Rs, -NRgRg, -NRgC(0)Rg, -NO2, -N=CRgRg y halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORg, -C(0)ORs, -C(0)NRgRg, -CH=NRg, -CN, -ORg, -0C(0)Rs, -S(0)t-Rs, -NRgRg, - NRsC(0)Rg, -NO2, -N=CRgRg y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opcionalmente sustituido;

Rs y F?6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORg, -C(0)0Rg, -C(0)NRgRg, -CH=NRg, -CN, -ORg, -0C(0)Rg, -S(0)t-Rg, -NRgRg, - NRgC(0)Rg, -NO2, -N=CRgRg y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido;

n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

t es 1,2 ó 3;

Rg y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo... [Seguir leyendo]

Combinación de al menos un ligando sigma y al menos un fármaco quimioteráplco para su administración simultánea, separada o secuenclal, en la que el ligando sigma tiene la fórmula general (I):

Ri se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroclclllo no aromático sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORs, -C(0)0Rg, -C(0)NRgRg, - CH=NRs, -CN, -ORs, -0C(0)Rs, -S(0)t-Rs, -NRsRg, -NRsC(0)R9, -NOz, -N=CRgR9 y halógeno;

R2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroclclllo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORs, -C(0)0Rs, -C(0)NRsR9, -CH=NRs, -CN, -ORg, - OC(0)Rs, -S(0)rRs, -NRgRg, -NRgC(0)Rg, -NO2, -N=CRgR9 y halógeno;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heteroclclllo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORg, -C(0)0Rg, -C(0)NRgR9, -CH=NRg, -CN, - ORg, -0C(0)Rg, -S(0)rRs, -NR3R9, -NRgC(0)R9, -NO2, -N=CRgRg y halógeno, o juntos forman un sistema de anillos condensados opclonalmente sustituido;

R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, -CORs, -C(0)0Rs, -CjOjNRgRg, -CH=NRs, -CN, - ORs, -0C(0)Rs, -S(0)t-Rs, -NRsRg, -NRgC(0)Rg, -NO2, -N=CRgRg y halógeno, o juntos forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido; n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8; t es 1, 2 ó 3;

Rs y R9 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido, arlloxilo sustituido o no sustituido y halógeno;

o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y

el fármaco quimioteráplco se selecciona del grupo formado por taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino y talldomlda.

Combinación según la reivindicación 1, en la que R1 se selecciona de H, -CORs y alquilo sustituido o no sustituido.

Combinación según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que R2 es H o alquilo.

R5

O

en la que

4.

5.

5 6.

7.

10 8. 9.

15 10.

11. 12.

13.

25 14.

15.

Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R3 y R4 juntos forman un sistema de anillos de naftilo condensados.

Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que R5 y R6 juntos forman un grupo morfolin-4-ilo.

Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ligando sigma de fórmula (I) es 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el ligando sigma de fórmula (I) es clorhidrato de 4-{2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina.

Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco quimioterápico se selecciona del grupo formado por paclitaxel, oxaliplatino, cisplatino, vincristina, y talidomida.

Combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la combinación comprende 4- {2-[5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-iloxi]etil}morfolina y un fármaco quimioterápico seleccionado de paclitaxel, oxaliplatino o cisplatino.

Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la fabricación de un medicamento.

Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la prevención o el tratamiento de dolor inducido por quimioterapia.

Combinación según la reivindicación 11, en la que el dolor se selecciona de dolor neuropàtico periférico, alodinia, causalgia, ¡"¡iperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, neuralgia, neuritis y neuropatía.

Compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de dolor inducido por quimioterapia, en el que el fármaco quimioterápico se selecciona del grupo formado por taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de platino y talidomida.

Compuesto según la reivindicación 13, o una sal, isómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención de dolor inducido por quimioterapia, en el que el fármaco quimioterápico se selecciona del grupo formado por taxanos, alcaloides de la vinca, fármacos derivados de

platino y talidomida.

Compuesto según las reivindicaciones 13 ó 14, en el que el dolor se selecciona de dolor neuropàtico periférico, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, neuralgia, neuritis y neuropatía.