Procedimiento para la síntesis de 4,5,6,7-tetracloro-3'',6''-dihidroxi-2'',4'',5'',7''-tetrayodo-3H-espiro[isobenzofuran-1,9''-xanten]-3-ona (Rosa de Bengala) y xantenos relacionados.

Un procedimiento para la producción de un compuesto de Fórmula 4a:

**Fórmula**

en donde R1 es independientemente Cl o Br; R11 y R12 son independientemente H, Na, K, Li, o un contraión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable,

que comprende combinar un compuesto de Fórmula 3a, o un isómero del mismo en donde el compuesto quinoide de Fórmula 3a, o el isómero quinoide del mismo, están sustancialmente libres de impurezas de iones cloruro y de impurezas productoras de iones cloruro**Fórmula**

en donde R1 es independientemente Cl o Br; R2, R3, R4 y R5 son H;

cuyo método se lleva a cabo con al menos aproximadamente 4 equivalentes de yodo, en una solución sustancialmente libre de iones cloruro y sustancialmente libre de impurezas productoras de iones cloruro para formar el compuesto de Fórmula 4a, caracterizado porque no hay sustancialmente formación de derivados transhalogenados del compuesto de Fórmula 4b, en donde para las impurezas transhalogenadas del compuesto de Fórmula 4b, R1 es independientemente Cl o Br; al menos uno de R2, R3, R4 y R5 es Cl y el resto son I; R11 y R12 son independientemente H, Na, K, Li, o un contraión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable; **Fórmula**

Procedimiento para la síntesis de 4,5,6,7-tetracloro-3',6'-dihidroxi-2',4',5,7,-tetrayodo-3H-espiro [isobenzofuran-1,9'-xanten]-3-ona (Rosa de Bengala) y xantenos relacionados

Referencia cruzada a solicitud relacionada

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional con el Núm. de serie 61/243.701 presentada el 18 de Septiembre de 2009.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos de preparación o síntesis y aislamiento de Rosa de Bengala altamente purificado, lactona de Rosa de Bengala y xantenos relacionados, y también se refiere a Rosa de Bengala altamente purificado, lactona de Rosa de Bengala y xantenos relacionados. Un aspecto de la presente invención se refiere a procedimientos sintéticos para preparar derivados de fluoresceína yodados que contienen a lo sumo 2% en peso, y preferiblemente menos de 0,15% en peso, de impurezas orgánicas individuales. El control de impurezas al nivel de 0,15% o 1500 ppm o menor es relevante para la utilidad farmacéutica ya que éste representa el umbral de la clasificación para el cumplimiento de las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH). Por lo tanto, otro aspecto de esta invención se refiere a la utilidad farmacéutica y a la identificación de los nuevos compuestos que se describen la presente memoria, para lo cual la síntesis anterior se ha diseñado específicamente para controlar su formación.

Antecedentes de la invención

Se cree que el motivo estructural de la fluoresceína y una etapa de ciclación de anhídrido itálico y resorcinol fueron descritos por primera vez en 1871 por Baeyer (Berichte. 1871: 4, 555). Se cree que Graebe (Annalen. 1887: 18, 318) fue el primero en utilizar el anhídrido itálico halogenado como sustrato en la ciclación señalando en su informe el uso de un exceso de anhídrido (1,3 equivalentes) con respecto al resorcinol. La yodación de diclorofluoresceína apareció en la literatura en 1887 con un informe de Le Royer (Annalen. 1887: 238, 359). En el siglo XX, surgieron varios usos para los análogos de fluoresceína. Los compuestos se han utilizado como colorantes textiles, tintes biológicos, elementos fundamentales para dispositivos de memoria no volátiles, sustratos para formación de imágenes térmicas y colorantes para alimentos y cosméticos. Por ejemplo, la eritrosina (FD&C Núm. 3) y la eritrosina parcialmente yodada (D&C. Núms. 11 y 12) se utilizan como alimentos, fármacos y tintes cosméticos. Un tetrayodo-xanteno en particular, Rosa de Bengala, se ha utilizado para la visualización de enfermedades oculares y, en forma radiomarcada, como un diagnóstico médico para la función hepática, que aparece en la Farmacopea de Estados Unidos en 1965.

La ciclación, sin embargo, para crear el núcleo xanteno de Rosa de Bengala no ha mejorado sustancialmente desde la tecnología de 1880 (masas fundidas a alta temperatura en calderos abiertos), a pesar de que el interés en la síntesis de los análogos no halogenados y la elaboración del motivo de fluoresceína es considerable. Los métodos sintéticos conocidos producen una gama de impurezas impredecibles y escasamente caracterizadas incluyendo disolventes residuales, compuestos inorgánicos y compuestos orgánicos derivados de las reacciones secundarias o procedimientos de degradación. Para muchos usos históricos en aplicaciones industriales, colorantes alimentarios o de diagnóstico, estas impurezas son permisibles. Por ejemplo, el Código de los Estados Unidos de Regulaciones Federales (CFR), permite un nivel de impureza de FD&C Núm. 3 (eritrosina) de no más de 1% de impurezas mono- yodadas y no más de 9% de otras fluoresceínas yodadas inferiores. El CFR también permite impurezas residuales procedentes de la etapa de ciclación, tales como ácidos itálico y resorcinoles parcialmente yodados (por ejemplo, véanse: Kamikura, Shokuhin Eiseigaku Zasshi 1985: 26, 243 y Wada etal., Food. Add. Contam. 2004: 21, 1137).

Tales especificaciones históricas para el agente colorante son muy diferentes de las directrices modernas de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) para una nueva sustancia farmacógica, que requiere la presentación de informes de impurezas de 0,05% o mayores, la identificación completa de todas las impurezas orgánicas presentes a niveles de 0,1% o mayores, y la completa calificación toxicológica de las impurezas de más de 0,15% y proporcionan adicionalmente límites a las impurezas inorgánicas y límites especialmente estrictos a los disolventes residuales. Por lo tanto, cuando se introduce esta clase de compuestos en el organismo a dosis terapéuticas, la necesidad de tener una síntesis predecible y reproducible bien controlada se convierte en una prioridad. La generación impredecible de múltiples impurezas durante las etapas de síntesis o en la purificación no es una opción para su inclusión en tal especificación, especialmente con una formulación del producto farmacológico parenteral potencial.

Para preparar Rosa de Bengala de grado reactivo, la XXII Farmacopea de los Estados Unidos recomienda el uso de HCI para purificar Rosa de Bengala a través de una manipulación ácido/base. Los autores de la presente invención han encontrado que, sorprendentemente, cuando están presentes oxidantes como el peróxido de hidrógeno o la

oxona, el tratamiento de fluoresceínas yodadas con reactivos que contienen o pueden generar iones cloruro acuosos provoca una reacción secundaria donde uno o más de los sustituyentes pueden ser transhalogenados a Cl. Esto también puede ocurrir cuando están presentes radicales cloruro libres, ion hipoclorito o ácido hipocloroso. Esta reacción secundaria durante la preparación de Rosa de Bengala no ha sido descrita anteriormente y la etapa de ciclación, la etapa de yodación y cualquier esquema de purificación deben ser cuidadosamente controlados para prevenir esta reacción secundaria no deseable.

Si bien los análogos de fluoresceína yodados se han descrito anteriormente y a menudo recitan genéricamente la palabra "halógeno", ninguna de estas descripciones anteriores aparece para permitir la síntesis de fluoresceínas sustituidas con yodo-xanteno directamente a partir de yodo-resorcinoles. Además, ninguna de las descripciones anteriores parece requerir que esté presente al menos un yodo en la molécula, y ninguna reivindica una aplicabilidad farmacéutica de estos compuestos que es sin duda dependiente de yodo. El uso predominante de fluoresceínas con fines no terapéuticos ha dado como resultado una escasez de información con respecto a la descripción y la reducción a la práctica de los métodos requeridos para la preparación de ingredientes farmacéuticos activos de alta pureza en esta clase de compuestos, así como métodos para la identificación, caracterización y síntesis de subproductos minoritarios que pueden tener utilidad como agentes terapéuticos humanos o como colorantes. Los xantenos yodados han sido genéricamente incluidos como realizaciones en varias descripciones, y el Rosa de Bengala es un compuesto conocido descrito por primera vez en la década de 1880. Ninguna de estas referencias, sin embargo, ha descrito el aislamiento o la identificación, ni descrito ni indicado la posibilidad de la existencia, de los productos minoritarios transhalogenados compuestos de al menos un I y al menos un sustituyente Cl sobre el núcleo de xanteno. Los autores de la presente invención han descubierto que estos productos pueden existir en hasta 2% en peso en muestras comerciales de Rosa de Bengala. Además, las referencias anteriores aluden a la reducción de los contaminantes de xanteno yodados (por ejemplo, no está permitido más de 9% para la certificación de un colorante de eritrosina en el presente CFR 74.303), pero ninguna de estas referencias ha propuesto una estructura o un nombre para las versiones triyodadas que pueden estar sustituidas con hidrógeno, ya sea en la posición 2' o 4' o sus correspondientes atropisómeros (véanse las Figuras 1 q y 1 r más abajo y remitirse a la Patente de los Estados Unidos Núm. 6.649.769 para una discusión de atropisomerismo en esta estructura). Las referencias anteriores tampoco ilustran o sugieren el aislamiento o permiten la síntesis de sustituciones de l/CI independientes sobre el núcleo de xanteno. La presente invención identifica, caracteriza y establece métodos para controlar eficazmente la síntesis de estos subproductos para cumplir con los estándares requeridos para la utilidad en aplicaciones farmacéuticas. Además, el procedimiento de la presente invención evita la formación no deseable de estos subproductos, evita la necesidad de utilizar múltiples disolventes y establece un estricto control de los reactivos, todos los cuales mejoran la manipulación,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de Fórmula 4a:

Rl

R

R

H

O

H

O

4a

5 en donde Ri es independientemente Cl o Br; Rn y R12 son independientemente H, Na, K, Li, o un contraión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable,

que comprende combinar un compuesto de Fórmula 3a, o un isómero del mismo en donde el compuesto quinoide de Fórmula 3a, o el isómero quinoide del mismo, están sustancialmente libres de impurezas de iones cloruro y de impurezas productoras de iones cloruro

en donde R1 es independientemente Cl o Br; R2, R3, R4 y Rs son H;

cuyo método se lleva a cabo con al menos aproximadamente 4 equivalentes de yodo, en una solución sustancialmente libre de iones cloruro y sustancialmente libre de impurezas productoras de iones cloruro para formar el compuesto de Fórmula 4a, caracterizado porque no hay sustancialmente formación de derivados 15 transhalogenados del compuesto de Fórmula 4b, en donde para las impurezas transhalogenadas del compuesto de Fórmula 4b, R1 es independientemente Cl o Br; al menos uno de R2, R3, R4 y Rs es Cl y el resto son I; Rn y R12 son independientemente H, Na, K, Li, o un contraión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable;

3a

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de Fórmula 4a:

Ri

4a

en donde Ri es independientemente Cl o Br, y Rn y R12 son independientemente H o un contraión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable, que comprende: a) combinar un compuesto de Fórmula 1,

en donde Ri es independientemente Cl o Br, con aproximadamente dos equivalentes de un compuesto de Fórmula 2,

OH

en donde R7, Rs, R9 y R10 son H, en una solución ácida sustancialmente libre de iones cloruro y 10 sustancialmente libre de impurezas productoras de iones cloruro, para formar un compuesto intermedio de

Fórmula 3a,

en donde R1 es independientemente Cl o Bry R2, R3, R4 y Rs son H;

b) combinar el compuesto intermedio de Fórmula 3a con al menos aproximadamente 4 equivalentes de 15 yodo en una solución sustancialmente libre de iones cloruro y sustancialmente libre de impurezas

productoras de iones cloruro de para formar el compuesto de Fórmula 4a sustancialmente libre de impurezas transhalogenadas del compuesto de Fórmula 4b en donde R1 es independientemente Cl o Br; al menos uno de R2, R3, R4 y Rs es Cl y el resto son I; y Rn y Ri2 son independientemente H, Na, K, Li, o un contraión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable;

Ri

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para la preparación de un compuesto de Fórmula 4a que comprende:

5 a) combinar un compuesto de Fórmula 1,

en donde Ri es independientemente Cl o Br, con aproximadamente dos equivalentes de un compuesto de Fórmula 2,

OH

en donde R7, Rs, R9 y R10 son H, en una solución ácida a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 250°C para formar un compuesto de Fórmula 3a; b) aislar el compuesto intermedio de Fórmula 3a,

R2

OH

3a

en donde R1 es independientemente Cl o Bry R2, R3, FLty Rs son H;

15 c) combinar el compuesto intermedio de Fórmula 3a con aproximadamente 4 equivalentes de yodo en una

solución sustancialmente libre de iones cloruro y sustancialmente libre de impurezas productoras de iones cloruro a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C a formar el compuesto de Fórmula 3;

d) añadir un captador de yodo al compuesto de Fórmula 3;

20 e) acidular el compuesto de Fórmula 3 a un pH de menos de aproximadamente 5 y enfriar a una

temperatura de menos de aproximadamente 10°C;

f) aislar el compuesto de Fórmula 3 sustancialmente libre de impurezas transhalogenadas en donde R1 es independientemente Cl o Br, al menos uno de R2, R3, R4 y Rs es Cl y el resto son I; y

g) convertir el compuesto de Fórmula 3 en un compuesto de Fórmula 4a sustancialmente libre de

impurezas transhalogenadas de Fórmula 4b, en donde Ri es independientemente Cl o Br; al menos uno de R2, R3, R4 y Rs es Cl y el resto son I; y Rn y R12 son independientemente H, Na, K, Li, o un contraión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable.

4. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde una impureza transhalogenada del compuesto de Fórmula 3 y/o de Fórmula 4a comprende menos de aproximadamente 0,15 por ciento en peso, y/o en donde la solución comprende menos de aproximadamente 1.500 ppm de cloruro, preferiblemente en donde la solución que contiene el compuesto Intermedio de Fórmula 3a y yodo comprende menos de aproximadamente 1.500 ppm de cloruro.

5. El procedimiento de la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde el procedimiento comprende adlclonalmente la adición de un captador de yodo a la solución después de la formación del compuesto de Fórmula 3, en donde el captador se selecciona entre tiosulfato de sodio, tlosulfato de potasio, tiosulfato de amonio, sulfito de potasio, sulfito de sodio y mezclas de los mismos, preferiblemente en donde el captador de yodo es sulfito de sodio, y/o, preferiblemente, en donde la adición de captador de yodo se realiza a una temperatura de aproximadamente 10°C o inferior.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde la acidulación comprende la adición de un ácido libre de iones cloruro a la solución que contiene la Fórmula 3, preferiblemente en donde el ácido libre de iones de cloruro comprende ácido sulfúrico a una concentración de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente 5 por ciento, y donde este ácido sulfúrico se añade en cantidad suficiente para ajustar el pH de la solución para que esté en el intervalo de aproximadamente pH 2 a aproximadamente pH 5, preferiblemente en donde el pH se ajusta a aproximadamente 3.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde el aislamiento comprende suspender el compuesto de Fórmula 3 en un disolvente seleccionado entre agua, dimetllformamida, acetona y mezclas de los mismos; filtrar al vacío; y enjuagar el producto filtrado resultante con un disolvente seleccionado entre agua, dimetllformamida, acetona y mezclas de los mismos.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 3-6, en donde dicho compuesto de fórmula 3, en donde R1 es independientemente Cl o Br, y R2, R3, R4, Rs son I, se convierte en la forma quinoide de Fórmula 4a, en donde R11 y R12 son independientemente H o un contraión capaz de formar una sal farmacéuticamente aceptable.

9. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde las impurezas transhalogenadas comprenden

al menos un compuesto seleccionado entre: 2',4,5,6,7-pentacloro-3',6l-d¡h¡drox¡-4,,5,,7,-triyodo-3H-

esplro[lsobenzofuran-1,9'-xanten]-3-ona; 4,4l,5,6,7-pentacloro-3',6'-d¡h¡drox¡-2',5',7'-trlyodo-3/-/-esp¡ro[¡sobenzofuran- 1,9'-xanten]-3-ona; 2',4,5,6,7,7'-hexacloro-3l,6l-d¡h¡drox¡-4',5'-d¡yodo-3/-/-esp¡ro[¡sobenzofuran-1,9'-xanten]-3-ona;

4,4l,5,5l,6,7-hexacloro-3',6'-d¡h¡droxi-2',7'-d¡yodo-3/-/-esp¡ro[¡sobenzofuran-1,9'-xanten]-3-ona; 2',4,5,5',6,7-hexacloro- 3l,6l-d¡h¡drox¡-4l,7'-diyodo-3/-/-esp¡ro[isobenzofuran-1,9l-xanten]-3-ona; uno de sus qulnoldes Isoméricos; y sus mezclas.

10. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde la solución áclda comprende al menos un ácido seleccionado entre un ácido alqullsulfónlco o ácido arilosulfónico con un punto de fusión de menos de aproximadamente 250°C, un ácido alqullcarboxíllco o ácido arilcarboxílico con un punto de fusión de menos de aproximadamente 250°C, un ácido de Brónsted no cloruro, un ácido de Lewis no cloruro, una preparación unida a polímero de los mismos, una sal de los mismos, una solución acuosa de los mismos, solos o combinados con ácido metanosulfónico, preferiblemente en donde la solución áclda comprende al menos un ácido seleccionado entre ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónlco, ácido sulfúrico, ácido trifluorometanosulfómco, ácido etanosulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido canforsulfónico, un preparación unida a polímero de los mismos, una sal de los mismos, un solución acuosa de los mismos, y mezclas de los mismos, solos o combinados con ácido metanosulfónico, preferiblemente en donde la solución ácida comprende ácido metanosulfónico.

11. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde los compuestos de Fórmula 2 y de Fórmula 1 se combinan a una razón en el Intervalo de aproximadamente 2,5:1 a aproximadamente 3,2:1, y/o en donde el procedimiento comprende adiclonalmente calentar los compuestos de Fórmula 1 y Fórmula 2 en la solución ácida a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 85°C a aproximadamente 95°C durante un período de tiempo de aproximadamente 1 a aproximadamente 16 horas.

12. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde el procedimiento comprende adlcionalmente aislar el compuesto intermedio de Fórmula 3a, preferiblemente en donde el aislamiento comprende suspender el compuesto intermedio de Fórmula 3a, recoger el compuesto intermedio de Fórmula 3a, y enjuagar el compuesto intermedio de Fórmula 3a con un disolvente sustanclalmente de libre de iones cloruro, y/o, preferiblemente,

en donde el disolvente comprende una mezcla de acetona y agua calentada a aproximadamente 60°C.

13. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el procedimiento comprende adicionalmente calentar el compuesto intermedio combinado de Fórmula 3a y yodo en solución alcalina a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C durante un período de tiempo en el intervalo de aproximadamente 1 a 24 horas, preferiblemente en donde el procedimiento comprende adicionalmente calentar el compuesto intermedio combinado de Fórmula 3a y yodo en solución a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 95°C durante un período de tiempo en el intervalo de aproximadamente 1 a 24 horas, preferiblemente durante un período de tiempo en el intervalo de aproximadamente 2 a 18 horas.

14. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde la solución alcalina comprende al menos una base seleccionada entre hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y mezclas de los mismos, preferiblemente en donde la solución comprende hidróxido de sodio a una concentración de 0,4 a 1,0 M.

15. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde el procedimiento comprende adicionalmente la adición de al menos un agente solubilizante de yodo a la solución que comprende el compuesto intermedio de Fórmula 3a y yodo en donde el agente solubilizante de yodo se selecciona entre yoduro de potasio, yoduro de litio, yoduro de sodio, y sus mezclas.

16. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde el yoduro se genera in situ mediante la adición a la solución de un agente oxidante y una sal yoduro en donde la solución está sustancialmente libre de iones cloruro, radicales libres de iones cloruro, hipoclorito, ácido hipocloroso o mezclas de los mismos.

17. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde el procedimiento comprende adicionalmente la adición de un captador de yodo a la solución después de la formación del compuesto de Fórmula 4a, en donde el captador se selecciona entre tiosulfato de sodio, tiosulfato de potasio, tiosulfato de amonio, sulfito de potasio, sulfito de sodio y mezclas de los mismos, preferiblemente en donde el captador de yodo es sulfito de sodio, preferiblemente en donde la adición del captador de yodo se realiza a una temperatura de aproximadamente 10°C o inferior.

18. El procedimiento de cualquier reivindicación precedente, en donde Rn y R12 comprenden sodio.