Inhibidores de cinasa y usos de los mismos.

Composicion inhibidora de cinasa que comprende un peptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma,

en la que el peptido inhibidor de cinasa es un peptido que tiene una secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en

HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 166];

WLRRIKAWLRRIKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 113];

WLRRIKAWLRRALARQLGVA [SEQ ID NO: 177];

KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 173];

FAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 163];

YARAAARQARAKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 106];

YARAAARQARAKALNRQLGVA [SEQ ID NO: 28];

YARAAARQARAKALNRQLAVAA [SEQ ID NO: 100]; y

YARAAARQARAKALNRQLAVA [SEQ ID NO: 64].

Inhibidores de cinasa y usos de los mismos Campo de la invención La invención se refiere a biología celular, a usos de péptidos inhibidores de cinasa y ácidos nucleicos que codifican para los péptidos, y a usos terapéuticos de los mismos.

Antecedentes Cinasas Las cinasas son un grupo ubicuo de enzimas que catalizan la reacción de transferencia del grupo fosforilo desde un donador de fosfato (habitualmente ATP) hasta un sustrato receptor. Aunque todas las cinasas catalizan esencialmente la misma reacción de transferencia de fosforilo, presentan una diversidad notable en su especificidad de sustrato, estructura y rutas en las que participan. Una clasificación reciente de todas las secuencias de cinasas disponibles (aproximadamente 60.000 secuencias) indica que las cinasas pueden agruparse en 25 familias de proteínas homólogas. Estas familias de cinasas se reúnen en 12 grupos de plegamiento basados en la similitud del plegamiento estructural. 22 de las 25 familias (aproximadamente el 98, 8% de todas las secuencias) pertenecen a 10 grupos de plegamiento para los que se conoce el plegamiento estructural. De las otras 3 familias, la polifosfato cinasa forma un grupo de plegamiento distinto; las 2 familias restantes son tanto cinasas integrales de membrana como comprenden el grupo de plegamiento final. Estos grupos de plegamiento no sólo incluyen algunos de los plegamientos de proteínas más ampliamente extendidos, tales como plegamiento de tipo Rossmann, plegamiento de tipo ferredoxina, plegamiento de tipo barriles TIM y plegamiento de tipo barril ß antiparalelo, sino también todas las clases principales de estructuras de proteínas (todas las , todas las ß, +ß, /ß) . Dentro de un grupo de plegamiento, el núcleo de dominio de unión a nucleótidos de cada familia tiene la misma arquitectura y la topología del núcleo de la proteína o bien es idéntica o bien está relacionada con permutación circular. No está implicada homología entre las familias dentro de un grupo de plegamiento.

Las cinasas del grupo I (23.124 secuencias) incorporan la proteína S/T-Y cinasa, proteína cinasa atípica, lípido cinasa y enzimas ATP-grasp y comprenden además la familia de proteína S/T-Y cinasa y proteína cinasa atípica (22.074 secuencias) . Estas cinasas incluyen: colina cinasa (EC 2.7.1.32) ; proteína cinasa (EC 2.7.137) ; fosforilasa cinasa (EC 2.7.1.38) ; homoserina cinasa (EC 2.7.1.39) ; I-fosfatidilinositol 4-cinasa (EC 2.7.1.67) ; estreptomicina 6cinasa (EC 2.7.1.72) ; etanolamina cinasa (EC 2.7.1.82) ; estreptomicina 3-cinasa (EC 2.7.1.87) ; kanamicina cinasa (EC 2.7.1.95) ; 5-metiltiorribosa cinasa (EC 2.7.1.100) ; viomicina cinasa (EC 2.7.1.103) ; [hidroximetilglutaril-CoA reductasa (NADPH2) ] cinasa (EC 2.7.1.109) ; proteína-tirosina cinasa (EC 2.7.1.112) ; [isocitrato deshidrogenasa (NADP+) ] cinasa (EC 2.7.1.116) ; [cadena ligera de miosina] cinasa (EC 2.7.1.117) ; higromicina-B cinasa (EC 2.7.1.119) ; proteína dependiente de calcio/calmodulina cinasa (EC 2.7.1.123) ; rodopsina cinasa (EC 2.7.1.125) ; [receptor beta-adrenérgico] cinasa (EC 2.7.1.126) ; [cadena pesada de miosina] cinasa (EC 2.7.1.129) ; [proteína Tau] cinasa (EC 2.7.1.135) ; macrólido 2-cinasa (EC 2.7.1.136) ; I-fosfatidilinositol 3-cinasa (EC 2.7.1.137) ; subunidad de [ARN-polimerasa] cinasa (EC 2.7.1.141) ; fosfatidilinositol-4, 5-bisfosfato 3-cinasa (EC 2.7.1.133) ; y fosfatidilinositol-4fosfato 3-cinasa (EC 2.7.1.154) . El grupo I comprende además la familia de lípido cinasa (321 secuencias) . Estas cinasas incluyen: I-fosfatidilinositol-4-fosfato 5-cinasa (EC 2.7.1.68) ; I-D-mioinositol-trifosfato 3-cinasa (EC 2.7.1.127) ; inositol-tetrakisfosfato 5-cinasa (EC 2.7.1.140) ; I-fosfatidilinositol-5-fosfato 4-cinasa (EC 2.7.1.149) ; Ifosfatidilinositol-3-fosfato 5-cinasa (EC 2.7.1.150) ; inositol-polifosfato multicinasa (EC 2.7.1.151) ; e inositolhexakisfosfato cinasa (EC 2.7.4.21) . El grupo I comprende además las ATP-grasp cinasas (729 secuencias) , que incluyen inositol-tetrakisfosfato I-cinasa (EC 2.7.1.134) ; piruvato, fosfato dicinasa (EC 2.7.9.1) ; y piruvato, agua dicinasa (EC 2.7.9.2) .

Las cinasas del grupo II (17.071 secuencias) incorporan las cinasas de tipo Rossman. El grupo II comprende: (i) la familia de cinasas de bucle P (7.732 secuencias) , que incluyen gluconocinasa (EC 2.7.1.12) ; fosforribulocinasa (EC 2.7.1.19) ; timidina cinasa (EC 2.7.1.21) ; ribosilnicotinamida cinasa (EC 2.7.1.22) ; desfosfo-CoA cinasa (EC 2.7.1.24) ; adenililsulfato cinasa (EC 2.7.1.25) ; pantotenato cinasa (EC 2.7.1.33) ; proteína cinasa (bacteriana) (EC 2.7.1.37) ; uridina cinasa (EC 2.7.1.48) ; shikimato cinasa (EC 2.7.1.71) ; desoxicitidina cinasa (EC 2.7.1.74) ; desoxiadenosina cinasa (EC 2.7.1.76) ; polinucleótido 5-hidroxil-cinasa (EC 2.7.1.78) ; 6-fosfofructo-2-cinasa (EC 2.7.1.105) ; desoxiguanosina cinasa (EC 2.7.1.113) ; tetraacildisacárido 4-cinasa (EC 2.7.1.130) ; desoxinucleósido cinasa (EC 2.7.1.145) ; adenosilcobinamida cinasa (EC 2.7.1.156) ; polifosfato cinasa (EC 2.7.4.1) ; fosfomevalonato cinasa (EC 2.7.4.2) ; adenilato cinasa (EC 2.7.4.3) ; nucleósido-fosfato cinasa (EC 2.7.4.4) ; guanilato cinasa (EC 2.7.4.8) ; timidilato cinasa (EC 2.7.4.9) ; nucleósido-trifosfato-adenilato cinasa (EC 2.7.4.10) ; (desoxi) nucleósido-fosfato cinasa (EC 2.7.4.13) ; citidilato cinasa (EC 2.7.4.14) ; y uridilato cinasa (EC 2.7.4. ) ; (ii) la familia de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (815 secuencias) , que incluye proteína cinasa (HPr cinasa/fosfatasa) (EC 2.7.1.37) ; fosfoenolpiruvato carboxicinasa (GTP) (EC 4.1.1.32) ; y fosfoenolpiruvato carboxicinasa (ATP) (EC 4.1.1.49) ; (iii) la familia de fosfoglicerato cinasa (1.351 secuencias) , que incluye fosfoglicerato cinasa (EC 2.7.2.3) y fosfoglicerato cinasa (GTP) (EC 2.7.2.10) ; (iv) la familia de aspartocinasa (2.171 secuencias) , que incluye carbamato cinasa (EC 2.7.2.2) ; aspartato cinasa (EC 2.7.2.4) ; acetilglutamato cinasa (EC 2.7.2.8 1) ; glutamato 5-cinasa (EC 2.7.2.1) y uridilato cinasa (EC 2.7.4. ) ; (v) la familia de cinasas de tipo fosfofructocinasa (1.998 secuencias) , que incluye 6

fosfofrutocinasa (EC 2.7.1.1 1) ; NAD (+) cinasa (EC 2.7.1.23) ; I-fosfofructocinasa (EC 2.7.1.56) ; difosfato-fructosa-6fosfato I-fosfotransferasa (EC 2.7.1.90) ; esfinganina cinasa (EC 2.7.1.91) ; diacilglicerol cinasa (EC 2.7.1.107) ; y ceramida cinasa (EC 2.7.1.138) ; (vi) la familia de tipo ribocinasa (2.722 secuencias) , que incluye glucocinasa (EC 2.7.1.2) ; cetohexocinasa (EC 2.7.13) ; fructocinasa (EC 2.7.1.4) ; 6-fosfofructocinasa (EC 2.7.1.11) ; ribocinasa (EC 2.7.1.15) ; adenosina cinasa (EC 2.7.1.20) ; piridoxal cinasa (EC 2.7.135) ; 2-deshidro-3-desoxigluconocinasa (EC 2.7.1.45) ; hidroximetilpirimidina cinasa (EC 2.7.1.49) ; hidroxietiltiazol cinasa (EC 2.7.1.50) ; I-fosfofructocinasa (EC 2.7.1.56) ; inosina cinasa (EC 2.7.1.73) ; 5-deshidro-2-desoxigluconocinasa (EC 2.7.1.92) ; tagatosa-6-fosfato cinasa (EC 2.7.1.144) ; fosfofructocinasa dependiente de ADP (EC 2.7.1.146) ; glucocinasa dependiente de ADP (EC 2.7.1.147) ; y fosfometilpirimidina cinasa (EC 2.7.4.7) ; (vii) la familia de tiamina pirofosfocinasa (175 secuencias) , que incluye tiamina pirofosfocinasa (EC 2.7.6.2) ; y (viii) la familia de glicerato cinasa (107 secuencias) , que incluye glicerato cinasa ( (EC 2.7.1.31) .

Las cinasas del grupo III (10.973 secuencias) comprenden (i) las cinasas de plegamiento de tipo ferredoxina; (ii) la familia de nucleósido-difosfato cinasa (923 secuencias) , que incluye nucleósido-difosfato cinasa (EC 2.7.4.6) ; (iii) la familia de HPPK cinasa (609 secuencias) , que incluye 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetildihidropteridina pirofosfocinasa (EC 2.7.6.3) ; (iv) la familia de guanido cinasa (324 secuencias) , que incluye guanidoacetato cinasa (EC 2.7.3.1) ; creatina cinasa (EC 2.7.3.2) ; arginina cinasa (EC 2.7.3.3) ; y lombricina cinasa (EC 2.7.3.5) ; (v) la familia de histidina cinasa (9.117 secuencias) , que incluye proteína cinasa (histidina cinasa) (EC 2.7.1.37) ; [piruvato deshidrogenasa (lipoamida) ] cinasa (EC 2.7.1.99) ; y [3-metil-2-oxibutanoato deshidrogenasa (lipoamida) ] cinasa (EC 2.7.1.115) .

Las cinasas del grupo IV (2.768 secuencias) incorporan cinasas de tipo H, que incluyen hexocinasa (EC 2.7.1.1) ; glucocinasa (EC 2.7.1.2) ; fructocinasa (EC 2.7.1.4) ; ramnulocinasa (EC 2.7.1.5) ; manocinasa (EC 2.7.1.7) ; gluconocinasa (EC 2.7.1.12) ; L-ribulocinasa (EC 2.7.1.16) ; xilulocinasa (EC 2.7.1.17) ; eritritol cinasa (EC 2.7.1.27) ; glicerol cinasa (EC 2.7.1.30) ; pantotenato cinasa (EC 2.7.1.33) ; D-ribulocinasa (EC 2.7.1.47) ; L-fucolocinasa (EC 2.7.1.51) ; L-xilulocinasa (EC 2.7.1.53) ; alosa cinasa (EC 2.7.1.55) ; 2-deshidro-3-desoxigalactonocinasa (EC 2.7.1.58) ; N-acetilglucosamina cinasa (EC 2.7.1.59) ; N-acilmanosamina cinasa (EC 2.7.1.60) ; polifosfato-glucosa fosfotransferasa (EC 2.7.1.63) ; beta-glucósido... [Seguir leyendo]

1. Composición inhibidora de cinasa que comprende un péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma, en la que el péptido inhibidor de cinasa es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en

HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 166];

WLRRIKAWLRRIKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 113];

WLRRIKAWLRRALARQLGVA [SEQ ID NO: 177];

KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 173];

FAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 163];

YARAAARQARAKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 106];

YARAAARQARAKALNRQLGVA [SEQ ID NO: 28];

YARAAARQARAKALNRQLAVAA [SEQ ID NO: 100]; y YARAAARQARAKALNRQLAVA [SEQ ID NO: 64].

2. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos HRRIKAWLKKIKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 166].

3. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos WLRRIKAWLRRIKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 113].

4. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos WLRRIKAWLRRALARQLGVA [SEQ ID NO: 177].

5. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, para su uso en un método de tratamiento de un neoplasma seleccionado del grupo que consiste en un papiloma, un adenoma, una mola hidatidiforme, un 25 fibroma, un condroma, un osteoma, un leiomioma, un rabdomioma, un lipoma, un hemangioma, un linfangioma, una policitemia vera, una mononucleosis infecciosa, un glioma "benigno", un meningioma, un ganglioneuroma, un neurilemoma, un neurofibroma, un nevo pigmentado (lunar) , un feocromocitoma, un tumor carcinoide, un teratoma, un carcinoma, un adenocarcinoma, un carcinoma de células basales, un coriocarcinoma, un fibrosarcoma, un condrosarcoma, un osteosarcoma, un leiomiosarcoma, un 30 rabdomiosarcoma, un liposarcoma, un hemangiosarcoma, un linfangiosarcoma, una leucemia mielocítica, una leucemia eritrocítica, una leucemia linfocítica, un mieloma múltiple, una leucemia monocítica, un sarcoma de Ewing, un linfoma maligno no Hodgkin, un meduloblastoma, un oligodendroglioma, un sarcoma neurilémico, melanoma maligno, timoma, un glioblastoma multiforme, un astrocitoma, un ependimoma, un sarcoma meníngeo, un neuroblastoma (schwannoma) , un neurofibrosarcoma, un feocromocitoma maligno, un retinoblastoma, un tumor carcinoide, un nefroblastoma (tumor de Wilms) , un teratocarcinoma y un carcinoma embrionario con coriocarcinoma.

6. Uso de la composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para tratar un neoplasma seleccionado del grupo que consiste en un papiloma, un adenoma, una mola hidatidiforme, un fibroma, un condroma, un osteoma, un leiomioma, un rabdomioma, un lipoma, un hemangioma, un linfangioma, una policitemia vera, una mononucleosis infecciosa, un glioma "benigno", un meningioma, un ganglioneuroma, un neurilemoma, un neurofibroma, un nevo pigmentado (lunar) , un feocromocitoma, un tumor carcinoide, un teratoma, un carcinoma, un adenocarcinoma, un carcinoma de células basales, un coriocarcinoma, un fibrosarcoma, un condrosarcoma, un osteosarcoma, un leiomiosarcoma, un rabdomiosarcoma, un liposarcoma, un hemangiosarcoma, un linfangiosarcoma, una 45 leucemia mielocítica, una leucemia eritrocítica, una leucemia linfocítica, un mieloma múltiple, una leucemia monocítica, un sarcoma de Ewing, un linfoma maligno no Hodgkin, un meduloblastoma, un oligodendroglioma, un sarcoma neurilémico, melanoma maligno, timoma, un glioblastoma multiforme, un astrocitoma, un ependimoma, un sarcoma meníngeo, un neuroblastoma (schwannoma) , un neurofibrosarcoma, un feocromocitoma maligno, un retinoblastoma, un tumor carcinoide, un nefroblastoma 50 (tumor de Wilms) , un teratocarcinoma y un carcinoma embrionario con coriocarcinoma.

7. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa es un inhibidor de cinasa dependiente de ciclina.

8. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que la composición induce muerte celular programada de al menos una célula en una población celular.

9. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que la composición inhibe la hiperplasia de al menos una célula hiperplásica en una población celular.

10. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos KAFAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 173].

11. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos 10 FAKLAARLYRKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 163].

12. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos YARAAARQARAKALARQLGVAA [SEQ ID NO: 106].

13. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para

inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos YARAAARQARAKALNRQLGVA [SEQ ID NO: 28].

14. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos YARAAARQARAKALNRQLAVAA [SEQ ID NO: 100].

15. Composición inhibidora de cinasa según la reivindicación 1, en la que el péptido inhibidor de cinasa para inhibir el crecimiento de un neoplasma es un péptido que tiene una secuencia de aminoácidos YARAAARQARAKALNRQLAVA [SEQ ID NO: 64].