Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una lesión de tejido nervioso de la médula espinal o el sistema nervioso central de un paciente mamífero,

en la que se restablece o aumenta la conducción de potenciales de acción a través del tejido nervioso lesionado, comprendiendo la composición una cantidad eficaz de un polialquilenglicol seleccionado del grupo que consiste en polimetilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, polibutilenglicol, polipentilenglicol, polihexilenglicol, poliheptilenglicol, polioctilenglicol, polinonilenglicol y polidecilenglicol, en la que dicha composición se administra al paciente de modo que el polialquilenglicol se suministra a través del sistema vascular del paciente al sitio del tejido nervioso lesionado; y opcionalmente un vehículo farmacéutico.

Método y composiciones para tratar lesiones en tejido nervioso de mamífero

Campo de la invención

La presente invención se refiere en general a métodos para tratar tejido nervioso de mamífero lesionado incluyendo pero sin limitarse a la médula espinal. Específicamente, la invención se refiere a métodos para tratar tejido nervioso lesionado a través de una aplicación in vivo de un agente de fusión de biomembrana. También se describen composiciones farmacéuticas para tratar una médula espinal lesionada.

Antecedentes de la invención

El daño mecánico al sistema nervioso de mamíferos a veces da como resultado deficiencias funcionales irreversibles. La mayoría de las deficiencias funcionales asociadas con traumatismo tanto al sistema nervioso periférico (SNP) como al sistema nervioso central (SNC) son resultado del daño a la fibra nerviosa o axón, que bloquea el flujo de tráfico de impulsos nerviosos a lo largo de la fibra nerviosa. Esto puede deberse a una discontinuidad física en la conducción producida por axotomía. El bloqueo puede producirse también cuando la membrana ya no funciona como barrera iónica, y/o se desmieliniza localmente [Honmou, O. y Young, W. (1995) Traumatic injur y to the spinal axons (Waxman, S.G., Kocsis, J.D., Stys, P.K., Eds.) : The Axon, New York: Oxford UP, págs. 480-503; Maxwell, W.L. (1996) : Histopathological changes at central nodes of ravier after stretch-injur y , Microscopy Research and Technique, 34:522-535; Maxwell, W.L., Watt, C., Graham, D.I., Gennarelli, T.A. (1993) : Ultrastructural evidence of axonal shearing as a result of lateral acceleration of the head in non-human primates, Acta Neuropathol, 86:136-144; Maxwell, W.L., Graham, D.I. (1997) : Loss of axonal microtubules and neurofilaments after stretch-injur y to guinea pig optic nerve fibers, J Neurotrauma, 14:603-614; Blight, A.R (1993) : Remyelination, Revascularization, and Recover y of Function in Experimental Spinal Cord Injur y (Seil, F.J., Ed.) : Advances in Neurobiology: Neural Injur y and Regeneration, Vol. 59, New York, Raven Press, págs. 91-103]. En cualquier caso, las deficiencias funcionales se producen debido a la rotura en la conducción del impulso nervioso. Ahora se entiende incluso que las deficiencias conductuales graves asociadas con la lesión de la médula espinal se deben en gran parte al daño mecánico inicial a la sustancia blanca [Blight, A.R.: Morphometric analysis of a model of spinal cord injur y in guinea pigs, with conductual evidence of delayed secondar y pathology, J. Neurolog. Sci., 103: 156171, 1991]. Episodios tardíos aunque progresivos de lo que se denomina "lesión secundaria" [Honmou y Young, W. (1995) : Traumatic injur y to the spinal axons (Waxman, S.G., Kocsis, J.D., Stys, P.K., Eds.) : The Axon, New York: Oxford UP págs. 480-503; Young, W. (1993) : Secondar y injur y mechanisms in acute spinal cord injur y , J. Emerg. Med, 11:13-22.] amplían posteriormente la lesión lo que conduce al cuadro clínico típico de una médula espinal contusionada cavitada, y pérdida conductual de difícil curación.

En mamíferos, la sección transversal del axón conduce a la pérdida irreversible del segmento de prolongación del nervio distal por degeneración walleriana, mientras que el segmento proximal puede sobrevivir. En el SNP, puede restablecerse la función mediante la regeneración endógena de segmentos proximales por trayectos de fasciculación proporcionados tanto por tejido conjuntivo como por "tubos" de células de Schwann que pueden persistir durante cantidades de tiempo variables tras la lesión (Bisby, M.A. (1995) : Regeneration of peripheral nervous system axons (Waxman, S.G., Kocsis, J.D., Stys, P.K., Eds.) : The Axon Book, New York, The Oxford University Press, págs. 553-578]. El nivel de la lesión es crítico para la reparación fascicular clínica sin embargo, dado que la tasa de regeneración (aproximadamente 1 mm/día) puede no ser suficiente para evitar la pérdida de tejidos diana dependiendo de su inervación (tal como unidades motrices en músculo estriado) . En el SNC, los segmentos distales de fibras nerviosas no se regeneran, y su pérdida produce células "diana" no funcionales, que suelen requerir inervación para mantener su integridad. Una última estrategia para potenciar la recuperación de una lesión de SNC es inducir o facilitar la regeneración de la sustancia blanca por diversos medios.

En la práctica clínica, la sección transversal de médula espinal aguda es poco común mientras que el daño mecánico por compresión/contusión es típico. En el SNP, son comunes la sección transversal, la lesión por estiramiento así como la lesión por compresión de troncos nerviosos. Sin embargo, el daño mecánico local grave de cualquier tipo de membrana de fibra nerviosa puede aún iniciar un proceso que conduzca a axotomía y a la pérdida irrecuperable de segmentos distales. Estos acontecimientos comienzan habitualmente con un fallo en la capacidad del axolema de separar y mantener diferencias críticas en iones entre los compartimentos extracelulares e intracelulares, en particular de calcio.

Los efectos devastadores de la lesión en la médula espinal de mamífero no son inmediatos. La lesión mecánica grave inicia una destrucción retardada de tejido de médula espinal produciendo una pérdida en la conducción de impulsos nerviosos asociada con una disolución local progresiva de fibras nerviosas (axones) [Honmou, O. y Young, W. (1995) The Axon (Waxman, S.G., et al., Eds.) págs. 480-529, Oxford University Press, New York; Griffin, J.W. et al. (1995) The Axon (Waxman, S.G., et al., Eds.) págs. 375-390, Oxford University Press, New York]. Esta pérdida de comunicación sensorial y motriz a través del sitio de la lesión puede producir una parálisis permanente y pérdida de sensación en regiones por debajo del nivel de la lesión espinal. Además, queda claro que la mayoría de los efectos dañinos de la "lesión secundaria" progresiva [Young, W. (1993) J. Emerg. Med. 11:13-22] de parénquima de médula espinal relativos a la pérdida de función conductual es el efecto que tiene sobre la sustancia blanca. La lesión mecánica, bioquímica y anóxica/isquémica localizada de la sustancia blanca puede ser suficiente para provocar que los axolemas no funcionen como protección o barrera al intercambio no regulado de iones [Honmou, O. y Young, W. (1995) The Axon (Waxman, S.G., et al., Eds.) págs. 480-529, Oxford University Press, New York]. Esto a su vez compromete tanto la integridad estructural de esta región de la fibra nerviosa como su capacidad para conducir impulsos a lo largo del cable. Por ejemplo, Ca2+ intracelular elevado induce la despolimerización de microtúbulos y microfilamentos produciendo una destrucción local del citoesqueleto [Griffin, J.W. et al. (1995) The Axon (Waxman, S.G., et al., Eds.) págs. 375-390, Oxford University Press, New York; Maxwell, W.L., et al. (1995) J. Neurocytology 24:925-942; Maxwell, W.L., et al. J. Neurotrauma 16: 273-284].

El movimiento no restringido de Ca++ por su gradiente electroquímico hacia la célula conduce a una destrucción de las membranas y del citosol, y es un acontecimiento clave inicial en toda lesión mecánica de fibras nerviosas así como otras lesiones isquémicas tales como traumatismo craneal y accidente cerebrovascular [Borgens, R.B., Jaffe, L.F., Cohen, M.J. (1980) : Large and persistent electrical currents enter the transected spinal cord of the lamprey eel, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 77:1209-1213; Borgens, R.B. (1988) : Voltage gradients and ionic currents in injured and regenerating axons, Advances in Neurology, 47: 51-66; Maxwell, W.L. (1996) : Histopathological changes at central nodes of ravier after stretch-injur y , Microscopy Research and Technique, 34:522-535; Maxwell, W.L., Graham, D.I. (1997) : Loss of axonal microtubules and neurofilaments after stretch-injur y to guinea pig optic nervous fibres, J. Neurotrauma, 14:603-614; Maxwell, W.L., Watt, C., Graham, D.I., Gennarelli, T.A. (1993) : Ultrastructural evidence of axonal shearing as a result of lateral acceleration of the head in non-human primates, Acta Neuropathol, 86:136-144; Honou y Young, 1995, Lee et al., 1999; Stys et. al., 1990]. Na+ también entra en la región localizada del ataque a membrana, despolarizando la membrana y facilitando la liberación de depósitos intracelulares de Ca++ [Carafoli, E., Crompton, M. (1976) : Calcium ions and mitochondria (Duncan, C.J., Ed.) : Symposium of the Society for Experimental Biology: Calcium and Biological Systems, Vol. 30, New York, Cambridge University Press, págs. 89115; Borgens, R.B., Jaffe, L.F., Cohen, M.J. (1980) : Large and persistent electrical currents enter the transected spinal cord... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una lesión de tejido nervioso de la médula espinal o el sistema nervioso central de un paciente mamífero, en la que se restablece o aumenta la conducción de potenciales de acción a través del tejido nervioso lesionado, comprendiendo la composición una cantidad eficaz de un polialquilenglicol seleccionado del grupo que consiste en polimetilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, polibutilenglicol, polipentilenglicol, polihexilenglicol, poliheptilenglicol, polioctilenglicol, polinonilenglicol y polidecilenglicol, en la que dicha composición se administra al paciente de modo que el polialquilenglicol se suministra a través del sistema vascular del paciente al sitio del tejido nervioso lesionado; y opcionalmente un vehículo farmacéutico.

2. Uso de un polialquilenglicol seleccionado del grupo que consiste en polimetilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, polibutilenglicol, polipentilenglicol, polihexilenglicol, poliheptilenglicol, polioctilenglicol, polinonilenglicol, y polidecilenglicol, y opcionalmente un vehículo farmacéutico para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una lesión de tejido nervioso de la médula espinal o el sistema nervioso central de un paciente mamífero, en el que se restablece o aumenta la conducción de potenciales de acción a través del tejido nervioso lesionado, en el que se administra una cantidad eficaz de dicha composición al paciente de modo que el polialquilenglicol se suministra a través del sistema vascular del paciente al sitio del tejido nervioso lesionado.

3. Composición o uso según la reivindicación 1 o reivindicación 2, en la/el que dicho polialquilenglicol es polietilenglicol o polipropilenglicol.

4. Composición o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la/el que dicho polialquilenglicol tiene un peso molecular de aproximadamente 400 Dalton a aproximadamente 3500 Dalton.

5. Composición o uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la/el que el tejido nervioso lesionado es tejido de médula espinal.

6. Composición o uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la/el que la lesión es una lesión mecánica, traumatismo craneal, hemorragia cerebral, aneurisma cerebral, o lesión por reperfusión.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 6, en la que dicha cantidad eficaz de dicho polialquilenglicol es eficaz para su inyección por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal en el paciente.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que la administración de una cantidad eficaz de dicho polialquilenglicol se realiza usando una técnica seleccionada del grupo que consiste en inyección intravascular, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal.

9. Composición o uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un bloqueante de los canales de potasio.

10. Composición o uso según la reivindicación 9, en la/el que el bloqueante de los canales de potasio es una piridina amino-sustituida.

11. Composición o uso según la reivindicación 10, en la/el que el bloqueante de los canales de potasio es 4aminopiridina.

12. Composición o uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la/el que el restablecimiento de la función nerviosa se manifiesta por uno o más de un aumento en la conducción de los potenciales de acción, restablecimiento de la continuidad anatómica, restablecimiento de más de un nivel de raíz espinal, y un aumento en el comportamiento reflejo.