ESTEREOISÓMEROS DE ANÁLOGOS DE ÁCIDOS GRASOS PARA IMAGEN DE DIAGNÓSTICO.

Estereoisómeros de análogos de ácidos grasos para imagen de diagnóstico La presente invención se refiere a agentes de imagen. Más específicamente, la invención se refiere a imagen que usa estereoisómeros de análogos de ácidos grasos en proximidad espacial a los radionucleidos. La tecnología de imagen clínica juega un papel significativo en el diagnóstico de lesiones y procesos de enfermedades. Virtualmente, cualquier parte del cuerpo de un animal se puede examinar ahora con fines de diagnóstico usando varias técnicas de imagen. La radiografía se ha usado durante mucho tiempo para obtener una imagen de partes del cuerpo a través de las cuales se transmiten rayos X generados externamente. La tomografía axial computarizada (TAC) proporciona imágenes de rayos X en corte transversal de un plano del cuerpo. Tejidos específicos u órganos pueden ser el objetivo en la tomografía por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, por sus siglas en inglés) y escintigrafía. En la PET, SPECT y escintigrafía, se administran internamente al paciente agentes radiofarmacéuticos capaces de confinarse hasta cierto punto en el tejido u órgano objetivo, y se generan imágenes detectando las emisiones radiactivas del agente radiofarmacéutico confinado. Los agentes radiofarmacéuticos incluyen nucleidos tales como 201 99m 133 Tl, Tc, Xe y los similares; quelatos de nucleidos; agentes metabólicos marcados con nucleidos tales como 11 18 11 123 C-dosoxi-D-glucosa; F-2-fluorodesoxi-D-glucosa, análogos de [1- C]- y [ I]-ß-metil-ácido graso, 13Namoniaco, y los similares; agentes infartoselectivos tales como 99m Tc-tetraciclina, 99m Tc-pirofosfato, 203 Hgmercuriales, 67 Ga-citrato, y los similares; y anticuerpos monoclonales marcados con radionucleido. Las células enteras tales como eritrocitos y leucocitos también se pueden marcar con radionucleido y funcionan como agentes radiofarmacéuticos. La cantidad y tipo de información clínica que se puede derivar de las imágenes de PET, SPECT y escintigrafía está relacionada en parte con la capacidad del agente radiofarmacéutico para confinarse en el tejido u órgano objetivo. Aunque muchos agentes radiofarmacéuticos están disponles para uso clínico, para un instrumento de imagen dado, los agentes generalmente tienen limitaciones en la resolución de la imagen generada. La resolución disponible para un agente de imagen particular depende altamente de la afinidad del agente radiofarmacéutico para unirse al sitio de la lesión comparada con la afinidad del agente radiofarmacéutico a unirse al tejido sano que rodea el sitio de la lesión. A pesar de sus limitaciones, los agentes radiofarmacéuticos se usan en varios tipos de estudios para obtener diferentes clases de información. Por ejemplo, los agentes radiofarmacéuticos usados en estudios del flujo sanguíneo del corazón y de la acumulación de sangre proporcionan información sobre soplos, enfermedad cardiaca cianótica y enfermedad cardiaca isquémica. Los agentes de escintigrafía de perfusión proporcionan medidas del flujo sanguíneo útiles en la detección de enfermedad arterial coronaria, evaluación de patología tras arteriografía coronaria, evaluación pre y postoperatoria de enfermedad arterial coronaria y detección de infarto de miocardio agudo. Los agentes infartoselectivos se usan para imagen del infarto de puntos calientes. Los agentes radiofarmacéuticos que permiten unirse a receptores cardiacos específicos, mientras están aún generalmente en la etapa de desarrollo, pueden permitir la detección de unión altamente específica en el sistema cardiovascular. Los anticuerpos que contienen radionucleidos dirigidos contra la pesada cadena de miosina cardiaca han sido propuestos para identificar zonas de necrosis de miocardio agudo, y la lipoproteína de baja densidad marcada con 99m Tc puede ser útil para detectar lesiones ateromatosas en sus etapas iniciales después del comienzo del daño endotelial. El 99m Tc-HMPO y las 123 I-iodoanfetaminas se usan para estudiar cambios en el flujo sanguíneo del cerebro con SPECT. Las interacciones receptor-ligando, la utilización de glucosa, la síntesis de proteínas y otros parámetros fisiológicos también se estudian con otros agentes radiofarmacéuticos usando PET. Los agentes radiofarmacéuticos capaces de detectar la velocidad y cantidad de metabolismo son particularmente importantes para el progreso de la medicina nuclear clínica, puesto que permiten estudios del consumo de energía en las diversas etapas de los procesos de la enfermedad. Por ejemplo, el metabolismo cardiaco se puede estudiar ahora usando trazadores fisiológicos marcados y usando análogos de metabolitos naturales que son transportados de la misma manera que el metabolito pero que sólo pasan por pocas reacciones del camino metabólico y después son atrapados en el tejido de una forma químicamente conocida. El análogo de la glucosa [ 18 F]-2-fluoro-2-desoxi-Dglucosa se puede usar para detectar áreas de metabolismo de glucosa alterado en el corazón u otros órganos objetivo que se pueden asociar con hipoxia y anoxia y, por lo tanto, ayudar a definir la extensión de la lesión isquémica o miocardiopatía. Los ácidos grasos son la principal fuente de energía para el corazón, y los ácidos grasos radiomarcados o sus análogos próximos han sido usados para estudiar la integridad metabólica del corazón. Los análogos de ß-metil-ácido graso son un grupo de ácidos grasos usados como trazadores metabólicos. En la patente de Estados Unidos nº 4.524.059 se describen mezclas racémicas de muchos análogos de ß-metilácido graso. Un análogo de ß-metil-ácido graso, ácido [ 123 I]-15-(p-yodofenil)-3-R,S-metilpentadecanóico ([ 123 I]- BMIPP), ha sido usado para imagen de miocardio en Japón. No obstante, la naturaleza racémica de [ 123 I]-BMIPP le hace menos que óptimo para estudios por imagen puesto que la absorción y metabolismo de los estereoisómeros R y S puede diferir y por lo tanto disminuir la especificidad del reactivo para el tejido del corazón. Aunque se ha 2   sugerido el uso de estereoisómeros de análogos de ß-metil-ácido graso, obtener tales isómeros a un nivel significativo de pureza ha sido difícil. Toshihiro Takahashi et al: Synthesis of I-11C-labeled fatty acid from [I-11C] International Journal of Radiation Applications and Instrumentation Part A: Applied Radiation and Isotopes, Pergamon Press Ltd., Exeter, GB, vol. 41, nº 7, 1990, páginas 649-654, describe un planteamiento para la preparación de [I- 11 C]-ácidos grasos a partir de [ 11 C]-HCN. El documento US-A-4.323.547 describe ácidos grasos marcados con halógeno radiactivo, especialmente ácidos grasos que tienen un sustituyente 18 F co-terminal o a mitad de la cadena como átomo marcador. El documento US-A-4.476.106 describe la preparación de ácidos grasos marcados con I 123 o I 131 , que se pueden usar como productos radiofarmacéuticos. El documento US-A-3.716.631 describe el uso de ácidos grasos sustituidos con fenilo marcados radiactivos para determinar alteraciones en el metabolismo de la grasa en animales. Debido a que un diagnóstico por la imagen exacto de la lesión o la enfermedad depende tan fuertemente del agente usado, sigue existiendo necesidad de agentes radiofarmacéuticos con especificidad por el tejido u órgano mejorada. La presente invención crea agentes radiofarmacéuticos mejorados y nuevos para imagen de diagnóstico de lesiones y estados de enfermedad. Los agentes de imagen de la invención son análogos de ácidos grasos que contienen radionucleidos y son particularmente apropiados para imagen cardiovascular y del cerebro. Los agentes de imagen de la invención son estereoisómeros de análogos de ácidos grasos sustancialmente puros. En una realización, la invención crea un agente de imagen que comprende un radionucleido en proximidad espacial a un estereoisómero de mayor que 75% de pureza isomérica de un análogo de ácido graso que tiene la fórmula en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en flúor, un grupo yodoarilo, un grupo yodoalilo, y un grupo yodotiofeno; R2 se selecciona del grupo que consiste en un hidrógeno, una amina primaria, una amina secundaria, una amina terciaria, un grupo alquilo, un grupo alquilo sustituido, un grupo arilo, y un grupo arilo sustituido; R3 es un metilo y n es 12. En otra realización, la invención crea dichos estereoisómeros para uso en un método de imagen de tejido cardiovascular o del cerebro en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un agente de imagen que comprende un radionucleido en proximidad espacial a un isómero de un análogo de ácido graso, y detectar la distribución espacial del agente acumulado en el mamífero. En otra realización, la invención crea dichos estereoisómeros para uso en un... [Seguir leyendo]

1. Un estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de pureza isomérica mayor que 75%, en el que radiohalo se selecciona del grupo que consiste en radioyodo y radiofluoro. 2. El estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de la reivindicación 1, que es ácido 15-(p- [ 123 I]yodofenil)-3-(R)-metilpentadecanóico. 3. El estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de la reivindicación 1, que es ácido 15-(p- [ 231 I]yodofenil)-3-(S)-metilpentadecanóico. 4. El estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de la reivindicación 1, que es ácido 15-(p- [ 18 F]fluorofenil)-3-(R)-metilpentadecanóico. 5. El estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de la reivindicación 1, que es ácido 15-(p- [ 18 F]fluorofenil)-3-(S)-metilpentadecanóico. 6. Un estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de pureza isomérica mayor que 75%, para uso en un método de radioimagen de tejido cardiovascular o del cerebro de un sujeto, comprendiendo el método las etapas de: a) administrar al sujeto una cantidad eficaz del estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3metilpentadecanóico; y b) detectar la distribución espacial del estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico acumulado en el sujeto. 7. El estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de la reivindicación 6, que es ácido 15-(p- [ 123 I]yodofenil)-3-metilpentadecanóico. 8. El estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de la reivindicación 6, que es ácido 15-(p- [ 131 I]yodofenil)-3-metilpentadecanóico. 9. El estereoisómero de ácido 15-(p-radiohalofenil)-3-metilpentadecanóico de la reivindicación 6, que es ácido 15-(p-