Fórmulas infantiles que contienen ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga y usos de las mismas.

Se describen métodos para proporcionar nutrición y para mejorar el desarrollo neurológico de lactantes pretérmino.

También se describe una composición nutricional mejorada que contiene cantidades especificadas de DHA y AA así como sus ácidos grasos esenciales precursores, ácidos linoleico y alfalinolénico. Los métodos implican la alimentación con fórmulas enriquecidas en nutrientes, suplementadas con LPC, durante un régimen de alimentación prolongado, típicamente de hasta al menos 3 meses de edad corregida (EC), preferiblemente de hasta 6 o incluso 12 meses de EC. Los desarrollos neurológicos, por ejemplo, el desarrollo visual, el desarrollo motor y el desarrollo del lenguaje se mejoraron sin hallazgos de interrupción o inhibición del crecimiento antropométrico.

Fórmulas infantiles que contienen ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga y usos de las mismas La presente invención se refiere al uso de ADH y AA para la fabricación de una fórmula enriquecida con nutrientes que contiene ADH y AA en cantidades que, si dicha fórmula enriquecida con nutrientes fuera la única fuente de consumo calórico, suministraría un consumo diario promedio por kg de peso corporal de 2 a 65 mg de ADH y 2 a 65 mg de AA, en un régimen de alimentación que continúa hasta que dicho bebé prematuro alcanza una edad corregida de seis meses, para potenciar el desarrollo neurológico de un niño prematuro. La presente invención se refiere al uso de ADH y AA para la fabricación de una fórmula enriquecida con nutrientes que contiene ADH y AA en concentraciones basadas en porcentaje p/p de ácidos grasos totales de 0, 15 a 1, 0 % de ADH y 0, 2 a 1, 0 % de AA, en un régimen de alimentación que continúa hasta que dicho niño prematuro alcanza una edad corregida de seis meses y que constituye del 100 % al 50 % del consumo calórico del niño prematuro, para potenciar el desarrollo neurológico de un niño prematuro.

Antecedentes

Si las fórmulas diseñadas para el niño prematuro deberían complementarse o no con LCP, incluyendo ácido araquidónico ("AA", 20:4n-6) y/o ácido docosahexanoico ("ADH", 22:6n-3) se ha convertido en uno de los asuntos más controvertidos en la nutrición infantil actual. Varias líneas de lógica sugieren que los niños prematuros a los que se alimenta con fórmula infantiles sin AA y ADH pueden tener un riesgo aumentado de niveles tisulares y en sangre subóptimos de estos ácidos grasos en comparación con el niño a término. En primer lugar, la acumulación de ADH en el cerebro y la retina es más rápida durante el último trimestre intrauterino, entre 25 y 40 semanas de edad postmenstrual (Clandinin, et al. 1980; Martinez, 1991) y los primeros meses después del nacimiento (Martinez, 25 1991) ; por lo tanto, el requisito fisiológico de ADH es mayor durante el periodo prenatal. En segundo lugar, el aporte de AA y ADH al niño prematuro puede estar limitado debido a la terminación temprana de la transferencia materno fetal de esos ácidos grasos. Clandinin, et al. (1980) indicó que aproximadamente el 80 % de la acumulación de AA y ADH intrauterina sucede durante el último trimestre intrauterino. En tercer lugar, el aporte puede limitarse también debido a síntesis de novo inmadura de AA y ADH a partir de sus ácidos grasos precursores esenciales dietéticos, ácidos linoleico (18:2n-6) y -linolénico (18:3n-3) , respectivamente. Aunque se ha mostrado que los niños prematuros son capaces de sintetizar de novo AA y ADH (Carnielli, et al. 1996; Salem, et al. 1996; Sauerwald, et al. 1996) , no está claro si estas rutas enzimáticas son suficientes en el niño prematuro para cumplir los requisitos de AA y ADH (Carlson 1997) . De hecho, se ha interpretado en ocasiones que los resultados de ensayos controlados aleatorios con niños prematuros alimentados con fórmulas que contienen ADH pero no AA sugieren maduración más 35 rápida de la fisiología retiniana (Birch, et al. 1993) , función visual (Birch, et al. 1993; Carlson et al 1993a, 1996a) y/o neurodesarrollo. Sin embargo, existen informes también de crecimiento alterado o más lento en niños prematuros a los que se alimenta con fórmula que contiene ADH pero no AA. Por ejemplo, Carlson, et al. (1992) descubrió crecimiento más lento de 4 a 12 meses EC, así como desarrollo motor deprimido a los 12 meses EC (Carlson 1993c) , en niños prematuros a los que se alimentó con una fórmula prematura que contiene ADH hasta el alta hospitalaria seguido de una fórmula a término complementada con ADH hasta los 9 meses EC. Un segundo estudio de Carlson, et al. (1996b) también mostró crecimiento más lento. En este estudio, se alimentó a niños prematuros con una fórmula prematura que contenía ADH hasta 2 meses EC, y se descubrieron déficits de crecimiento a los 6, 9 y 12 meses EC. Un tercer estudio (Ryan, et al. 1998) mostró crecimiento más lento en niños prematuros a los que se alimentó con una fórmula prematura que contenía ADH durante dos meses después del alta hospitalaria y después 45 una fórmula a término que contenía ADH durante cuatro meses adicionales. Se observó perturbación de crecimiento en niños de sexo masculino a aproximadamente 3 y 5 meses de EC.

Aunque la nutrición temprana y el crecimiento puede ser un predictor significativo del desarrollo posterior (Hack et al 1991; Morley y Lucas 1994) , existe una falta de consenso de que las mejoras en el desarrollo visual y neural justifiquen la alimentación de ADH a costa de un crecimiento más lento. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de una solución que proporcione desarrollo mejorado (visual, neurológico y otros) sin la velocidad de crecimiento ralentizada conjunta asociada con los protocolos de alimentación de la técnica anterior.

Carlson, et al. (1993b) planteó la hipótesis de que la inclusión de AA en fórmulas que contienen ADH corregiría las 55 observaciones de crecimiento negativo. Hasta donde alcanza el conocimiento de los solicitantes, ningún estudio previo ha ensayado esta hipótesis. Para hacerlo eficazmente, un estudio debe examinar el crecimiento bastante más allá de los 2 meses de edad corregida (EC) ya que es durante este periodo de tiempo posterior (por ejemplo, a los 3, 5, 6, 9 y 12 meses EC) que se ha observado crecimiento negativo en estudios previos (Carlson, et al. 1992, 1996b; Ryan, et al. 1999) . Schade, et al en el documento WO 98/44917 (publicado en octubre de 1998, que reivindica el beneficio de prioridad con respecto a la solicitud de Estados Unidos Nº 60/042.366 fechada el 27 de marzo de 1997) describe un estudio en el que se alimentó con ADH y AA a niños prematuros en una fórmula fortificada durante 28 días o hasta el alta hospitalaria, lo que fuera más largo, pero los niños se cambiaron después a una fórmula infantil a término rutinaria sin AA y ADH y se siguió solamente hasta los 4 meses EC. Este estudio no presenta ninguna diferencia en la agudeza visual y ningún problema de crecimiento adverso durante o hasta los 4 meses EC después 65 de este corto intervalo de alimentación. Vanderhoof, et al. (1999; 2000) presenta un estudio donde se alimentó a niños prematuros con una fórmula fortificada complementada con ADH y AA hasta EC a término, después se

cambiaron a una fórmula convencional complementada con ADH y AA hasta los 2 meses EC. El artículo de 1999 presenta datos de las observaciones de 2 meses EC, y el artículo de 2000 (agosto) presentó ciertos datos hasta 12 meses EC. No se descubrió que el crecimiento fuera diferente del control, pero los resultados indicados no incluyeron ningún desarrollo potenciado.

Resulta importante que ningún estudio hasta la fecha ha examinado el impacto de la alimentación con fórmula que contiene AA y ADH en niños prematuros durante periodos prolongados; por ejemplo hasta 6, 9 o 12 meses EC, la edad recomendada en ausencia de LH para el cese de la alimentación con fórmula en niños a término (American Academy of Pediatrics, 1998) . De forma similar, los solicitantes son conscientes de que ningún estudio ha examinado el impacto en la maduración de la alimentación con AA y ADH como parte de un régimen de alimentación enriquecido con nutrientes diseñado específicamente para el niño prematuro más allá de 6 meses EC. Lucas, et al. (1992) demostró mayor crecimiento lineal y aumento de peso entre niños prematuros a los que se alimentó con una fórmula enriquecida con nutrientes hasta 9 meses EC en comparación con niños prematuros a los que se alimentó con fórmula diseñada para el niño a término, pero ninguna fórmula contenía ADH o AA.

El documento WO 98/44917 A desvela un método para potenciar el crecimiento de niños prematuros que implica la administración de ciertos ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga; preferentemente, se administra a los niños una fórmula infantil que contiene una combinación de ácido docohexanoico y ácido araquidónico.

Además, ninguno de los estudios hasta la fecha ha intentado controlar los posibles factores de confusión del ambiente doméstico y la inteligencia materna. Ambas variables pueden influir significativamente en el desarrollo de los niños.

Referencias

Las siguientes referencias son de interés. Se encuentra una breve descripción de cada una en el análisis de antecedentes anterior o en otra parte en la solicitud.

American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition. Pediatric Nutrition Handbook ed 4. Elk Grove Village, ILL: American Academy of Pediatrics, 1998.

AOAC. Official Methods of Analyses, ed 14. Arlington, VA: AOAC, 1984, secciones 28.082-28.085.... [Seguir leyendo]

1. Uso de ADH y AA para la fabricación de una fórmula enriquecida con nutrientes que contiene ADH y AA en cantidades que, si dicha fórmula enriquecida con nutrientes fuera la única fuente de consumo calórico, suministraría un consumo diario promedio por kg de peso corporal de 2 a 65 mg de ADH y de 2 a 65 mg de AA, en un régimen de alimentación que continúa hasta que dicho niño prematuro alcanza una edad corregida de seis meses, para potenciar el desarrollo neurológico de un niño prematuro.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicha fórmula enriquecida con nutrientes contiene ADH y AA en cantidades que, si dicha fórmula enriquecida con nutrientes fuera la única fuente de consumo calórico, suministraría un consumo diario promedio por kg de peso corporal de 3 a 35 mg de ADH y de 5 a 50 mg de AA.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicha fórmula enriquecida con nutrientes contiene ADH y AA en cantidades que, si dicha fórmula enriquecida con nutrientes fuera la única fuente de consumo calórico, suministraría 15 un consumo diario promedio por kg de peso corporal de 7 a 26 mg de ADH y de 20 a 40 mg de AA.

4. Uso de ADH y AA para la fabricación de una fórmula enriquecida con nutrientes que contiene ADH y AA en concentraciones basadas en el porcentaje p/p de ácidos grasos totales de 0, 15 a 1, 0 % de ADH y de 0, 2 a 1, 0 % de AA, en un régimen de alimentación que continúa hasta que dicho niño prematuro alcanza una edad corregida de seis meses y que constituye del 100 % al 50 % del consumo calórico del niño prematuro, para potenciar el desarrollo neurológico de un niño prematuro.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 donde dicha fórmula enriquecida con nutrientes que contiene ADH y AA

en concentraciones basadas en el porcentaje p/p de ácidos grasos totales de 0, 19 a 0, 36 % de ADH y de 0, 35 a 0, 7 25 % de AA.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 donde dicha fórmula enriquecida con nutrientes que contiene ADH y AA en concentraciones basadas en el porcentaje p/p de ácidos grasos totales de 0, 22 a 0, 3 % de ADH y de 0, 4 a 0, 5 % de AA.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el desarrollo neurológico potenciado comprende desarrollo visual potenciado.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el desarrollo neurológico potenciado es 35 desarrollo motor potenciado.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde el desarrollo neurológico potenciado es desarrollo del lenguaje potenciado.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 donde dicha fórmula enriquecida con nutrientes se usa en un régimen de alimentación en combinación con leche humana.