Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar.
Una solución de paracetamol acuosa estable para uso en infusión IV que comprende una 2-hidroxipropil-betaciclodextrina como un compuesto estabilizante-disolvente en donde la relación molar de paracetamol a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es de 100:
1 a 0,1:1, y la solución acuosa comprende de 2 mg a 200 mg de paracetamol por ml de solución, comprendiendo además AEDT y monotioglicerol como compuestos estabilizantes, en donde la concentración de AEDT es de 0,0015 a 1 mg por ml de solución y la concentración de monotioglicerol es de 0,015 a 1 mg por ml de solución.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E09009569.
Solicitante: UNI-PHARMA KLEON TSETIS PHARMACEUTICAL LABORATORIES S.A..
Nacionalidad solicitante: Grecia.
Dirección: 14th Km, National Road 1 145 64 Kifissia GRECIA.
Inventor/es: TSETI,IOULIA.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/167 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el átomo de nitrogeno de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. lidocaina, paracetamol.
- A61K47/18 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Aminas; Amidas; Ureas; Compuestos de amonio cuaternario; Aminoácidos; Oligopéptidos que tienen hasta cinco aminoácidos.
- A61K47/20 A61K 47/00 […] › que contienen azufre, p. ej. dimetilsulfóxido [DMSO], docusato, lauril sulfato de sodio o ácidos amino-sulfónicos.
- A61K47/40 A61K 47/00 […] › Ciclodextrinas; Sus derivados.
- A61K47/48
- A61K9/08 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Soluciones.
PDF original: ES-2545484_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Formulación de paracetamol inyectable, estable, lista para usar
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende paracetamol para administración parenteral mediante infusión IV, con un pH óptimo 6,0 (que abarca entre 5,5 y 6,5), que comprende al menos una sustancia estabilizante y una sustancia disolvente de paracetamol en solución tal como una ciclodextrina, AEDT, monotioglicerol (MTG), en una concentración adecuada, capaz de estabilizar y solubilizar el paracetamol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición de paracetamol líquida inyectable.
Antecedentes de la invención
Se considera que el paracetamol es el principal metabolito activo de la fenacetina y acetanilida con propiedades analgésicas y antipiréticas. El paracetamol tiene acción analgésica y antipirética equivalente a la de la aspirina, aunque manifiesta una débil acción anti-inflamatoria, por lo que su uso en enfermedades reumáticas inflamatorias es limitado.
Se conocen un gran número de preparaciones farmacéuticas para ser administradas por vía oral o incluso por vía tópica. Sin embargo, es difícil conseguir una preparación farmacéutica para inyección y, en particular, una solución lista para usar destinada a la perfusión intravenosa, debido al hecho de que el paracetamol no es muy soluble en agua y sus soluciones en medio acuoso son inestables en presencia de oxígeno y/o luz, descomponiéndose a través de varias rutas de degradación que son bien conocidas y se describen, por ejemplo, en el artículo "Stability of aqueous Solutions of N-acetyl-p-aminophenol", por K.T. Koshy y J.L Lach, J. Pharmaceutical Sciences, vol. 50 (2) (febrero de 1961), págs. 113-118. Esta inestabilidad en medio acuoso se evidencia por el surgimiento de sustancias de degradación que provocan la aparición de color en la solución. Las diferentes sustancias causantes de la aparición de color en la solución incluyen benzoquinoiminas, que son hepatotóxicas en seres humanos.
Sin embargo, la formación de color en soluciones farmacéuticas y especialmente en formulaciones inyectables, que deben ser completamente transparentes, constituye un grave problema, porque la presencia de dicho color es indicativa de la existencia de compuestos indeseados en la formulación y por lo tanto conduce al rechazo del
producto inyectable sin haber sido utilizado.
Una de las causas de la degradación de paracetamol se basa en reacciones químicas de oxidación en las cuales el oxígeno presente en la solución es el principal precursor de dicha degradación. La causa secundaria de la degradación puede ser la desacetilación del grupo amino, que genera p-aminofenol que también es rápidamente degradado con producción de p-benzoquinonaimina. Esta desacetilación tiene lugar tanto a pH ácido como (mucho más rápidamente) a pH básico una vez que está presente la forma fenolato.
La obtención de soluciones de paracetamol estables en medio acuoso puede conseguirse mediante varias acciones conjuntas.
1) Establecer un pH óptimo en el cual se evite o minimice la formación de 4-aminofenol, como han indicado K. Thomas Koshy y Jon L. Lach en la cita antes indicada: "Stability of aqueous Solutions of N-acetyl-p-aminophenol", J. of Phar. Sci., vol. 50 n° 2 (1961), 113-118, la hidrólisis del grupo acetato del paracetamol se minimiza entre pH = 4,5 y pH 6,0.
2) Evitar la presencia de oxígeno en la solución. Esta acción se describe en la patente española n° 2.201.316, proveniente de la validación en España de la patente europea EP 858.329 B1, concedida a Pharmatop SCR. Este documento describe un procedimiento mediante el cual se evita la oxidación de paracetamol eliminando el principal elemento activador de la reacción, el oxígeno, con borboteo de nitrógeno. Manteniendo además la solución en un frasco completamente hermético, se garantiza la estabilidad del paracetamol en solución durante períodos de tiempo prolongados, con niveles de impurezas mínimos y ausencia total de color en la solución. Se puede suponer que este producto de la técnica anterior debe mantenerse en frascos adecuados que impidan la incorporación de oxígeno en la solución y por lo tanto estas soluciones no pueden almacenarse en frascos individuales permeables al oxígeno tales como materiales plásticos.
El documento WO 2009/064928 A1 describe soluciones acuosas para administración intravenosa que comprenden acetaminofeno (paracetamol) y al menos un antioxidante (como alfa-tioglicerol (monotioglicerol)). En algunas realizaciones, las soluciones acuosas intravenosas comprenden además AEDT.
La presente invención se refiere a la solución de paracetamol acuosa estable para uso en infusión IV según la reivindicación 1 con un pH óptimo. Un pH óptimo es típicamente un pH de 6,0, que abarca entre 5,5 y 6,5. Una composición farmacéutica preferida según la invención comprende:
| Ingrediente | Cantidad/100 mi |
| Paracetamol | 1.000 mg |
| Hidroxipropil-beta-ciclodextrina | 666 mg |
| Monotioglicerol | mg |
| AEDT | mg |
| NaCI | 600 mg |
| Fosfato disódico dihidrato | 35,6 mg |
| Agua para inyección, hasta | 100 mi |
| pH final (HCI 0 NaOH) 1M | 5,5-6,5 |
Típicamente, la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina se proporciona en una concentración entre 0,2% m/v y 20% m/v. Preferiblemente, la 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina está presente en una concentración entre 0,2% m/v y 6,0% m/v, más preferiblemente entre 0,5% y 3,0% m/v.
La solución de paracetamol acuosa estable según la invención puede tener un pH entre 4,0 y 7,0. Típicamente, la solución puede ser un tampón con una composición de tampón seleccionada de al menos una de la forma ácida y la forma ionizada de: ácidos cítrico, málico, acético, sórbico, fosfórico, fumárico, láctico, glucónico y tartárico o sus mezclas. Preferiblemente, el pH está entre 5,5 y 6,5 y más preferiblemente el pH se ajusta a 6. Un tampón típico incluye fosfato o citrato/acetato de sodio.
La solución de paracetamol acuosa estable según la invención puede comprender además agentes isotonizantes, preferiblemente cloruro de sodio.
La solución de paracetamol acuosa estable para infusión IV puede esterilizarse por calor o por filtración.
Una concentración típica de paracetamol está entre 0,20% y 10% m/v, preferiblemente 0,5% y 1,5% m/v.
El medio acuoso de la solución según la invención puede haber sido desoxigenado mediante un gas inerte insoluble en agua (N2).
Las composiciones según la invención se administrarán por vía intravenosa y son estables cuando se almacenan durante más de 24 meses a temperatura ambiente. Por otra parte, las composiciones pueden ser aún estables cuando se almacenan durante más de 3 meses a temperaturas elevadas.
Se puede preparar una composición en solución y almacenarla en recipientes o frascos de vidrio transparente hechos de un material polímero tal como polietileno, o en bolsas de material blando hecho de polietileno, poli(cloruro de vinilo) o polipropileno.
Según la invención, se proporciona una solución acuosa estable que comprende paracetamol y 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina con AEDT y monotioglicerol, en unas concentraciones adecuadas.
La relación molar de paracetamol a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es de 100:1 a 0,1:1, lo más preferiblemente 5:1.
Típicamente, la solución comprende de 2 mg a 200 mg, preferiblemente más de 5 mg, lo más preferiblemente 10 mg, de paracetamol por mililitro de solución.
El AEDT comprende de 0,0015 a 1 mg, lo más preferiblemente 0,1 mg, por mililitro de solución.
El monotioglicerol comprende de 0,015 a 1 mg, lo más preferiblemente 0,1 mg, por mililitro de solución. Ventajosamente, la solución está en forma de una dosis unitaria que no supera 100 mililitros.
El autor de la presente invención ha hallado una manera de preparar una solución acuosa estable que comprende paracetamol y 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina, que no sólo es capaz de tener una concentración de paracetamol superior a 10 mg por mililitro de solución, sino que también es estable y no necesita ser refrigerada cuando se
envasa en viales de vidrio transparente soldados, o en viales de vidrio con tapón o en frascos hechos de un material polímero tal como polletlleno, o en... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una solución de paracetamol acuosa estable para uso en infusión IV que comprende una 2-hidroxipropil-beta- ciclodextrina como un compuesto estabilizante-disolvente en donde la relación molar de paracetamol a 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina es de 100:1 a 0,1:1, y la solución acuosa comprende de 2 mg a 200 mg de 5 paracetamol por mi de solución, comprendiendo además AEDT y monotioglicerol como compuestos estabilizantes, en donde la concentración de AEDT es de 0,0015 a 1 mg por mi de solución y la concentración de monotioglicerol es de 0,015 a 1 mg por mi de solución.
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