Forma de dosificación farmacéutica que comprende oxicodona clorhidrato con menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Forma de dosificación farmacéutica que comprende oxicodona clorhidrato y menos de 25 ppm de 14- hidroxicodeinona según se determina por el método de HPLC del Ejemplo 6,

y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Forma de dosificación farmacéutica que comprende oxicodona clorhidrato con menos de 25 ppm de 14- hidroxicodeinona

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende oxicodona clorhidrato y menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona.

Antecedentes de la invención

[0002] La oxicodona es un analgésico opioide semisintético que ejerce un efecto agonista en receptores opioides saturables específicos en el sistema nervioso central y en otros tejidos. En el hombre, la oxicodona puede producir cualesquiera de una variedad de efectos entre los que está incluida la analgesia.

[0003] Purdue Pharma L.P vende en la actualidad oxicodona de liberación sostenida en formas de dosificación que contienen 10, 20, 40 y 80 mg de oxicodona clorhidrato bajo el nombre comercial de OxyContin®.

[0004] Las Patentes U.S. Núms. 5.266.331, 5.508.042, 5.549.912 y 5.656.295 dan a conocer formulaciones de oxicodona de liberación sostenida. El documento WO 2004/016618 da a conocer polimorfos de oxicodona clorhidrato.

[0005] La tebaína, que es un compuesto que se obtiene del opio, a pesar de no tener aplicación médica en sí misma, es útil como material de partida en procedimientos de síntesis para la producción de oxicodona. En otros procedimientos puede utilizarse codeína como material de partida para la producción de oxicodona. La 14-hidroxicodeinona es el precursor inmediato para la obtención de oxicodona en estos procedimientos.

[0006] Se han descrito, p. ej. en la Patente U.S. N° 3.894.026 y en la Patente U.S. N° 4.045.440, métodos para producir tebaína o derivados del opio 14-hidroxisustituidos.

[0007] En el documento EP 0889045, en la Patente U.S. N° 6.008.355 y en la publicación J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay) se ha descrito la oxidación de codeína a codeinona, que es un paso inicial en la síntesis de derivados del opio.

[0008] En la Patente U.S. N° 6.008.355 y en Tetrahedron 55, 1999 (Coop y Rice) se ha descrito la reacción de codeinona a 14-hidroxicodeinona.

[0009] La metilación de codeinona a tebaína ha sido descrita en Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) y en el documento EP0889045.

[0010] La Patente U.S. N° 6.177.567 describe la hidrogenación de 14-hidroxicodeinona a oxicodona mediante reducción con difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnCI2 ó con hipofosfito sódico conjuntamente con un catalizador de Pd/C en ácido acético acuoso.

[0011] Krassnig et al. en "Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326) describen la hidrogenación de una solución de 14-hidroxicodeinona en ácido acético glacial con un catalizador de Pd-C a 30 psi (psi = libras/pulgada cuadrada) (206,84 kPa) en las condiciones que se describen.

[0012] Durante la oxidación de tebaína para obtener 14-hidroxicodeinona se forman varios productos sobreoxidados entre los que se incluye la 8,14-dihidroxi-7,8-dih¡drocodeinona. En la producción de base libre de oxicodona a partir de la 14-hidroxicodeinona, la 8,14-dihidroxi-7,8-dih¡drocodeinona se acarrea a lo largo del proceso. Durante la conversión de la base libre de oxicodona en oxicodona clorhidrato, la impureza experimenta deshidratación catalizada por ácido y es convertida en 14-hidroxicodeinona. Así, en la composición final de oxicodona clorhidrato hay presente 14- hidroxicodeinona. El API (ingrediente farmacéutico activo) de oxicodona clorhidrato está disponible en una variedad de fabricantes tales como Johnson Matthey y Mallinckrodt. El ingrediente farmacéutico activo de oxicodona clorhidrato que está comercialmente disponible en la actualidad, y la oxicodona clorhidrato preparada mediante procedimientos conocidos, tienen un nivel de 14-hidroxicodeinona de más de 100 ppm.

[0013] Sigue habiendo una necesidad continuada en la técnica, de proporcionar una composición de oxicodona clorhidrato que contenga cantidades reducidas de 14-hidroxicodeinona en comparación con composiciones que son conocidas en la técnica.

Objetos y breve exposición de la invención

[0014] La presente invención proporciona una forma de dosificación farmacéutica que comprende oxicodona clorhidrato y menos de 25 ppm de 14-hidroxicodeinona según se determina por el método de HPLC del Ejemplo 6, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

[0015] La presente exposición proporciona un proceso para reducir la 14-hidroxicodeinona presente en una composición de oxicodona clorhidrato a una cantidad de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.

[0016] La presente exposición proporciona además un proceso para hacer que una composición de base de oxicodona reaccione con ácido clorhídrico bajo condiciones para producir una composición de oxicodona clorhidrato que tenga una cantidad de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.

[0017] La presente exposición proporciona además una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.

[0018] La presente exposición proporciona además un proceso para preparar una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm haciendo que una composición de base de oxicodona reaccione con ácido clorhídrico bajo condiciones adecuadas para promover la deshidratación de 8,14-dihidroxi-7,8- dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona durante la formación de la sal y bajo condiciones reductoras con el fin de convertirla 14-hidroxicodeinona en oxicodona.

[0019] La presente exposición va dirigida además a un proceso de preparación de una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, comprendiendo dicho proceso hacer que una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de más de 100 ppm reaccione bajo condiciones que reducen la cantidad de 14-hidroxicodeinona a un nivel de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.

[0020] La presente exposición va dirigida además a un proceso de preparación de una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, comprendiendo dicho proceso someter una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de más de 100 ppm a hidrogenación en tal grado que la cantidad de 14-hidroxicodeinona presente en la composición es reducida a una cantidad de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm.

[0021] La composición de oxicodona que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede ser posteriormente hidrogenada para reducir adicionalmente la cantidad de 14-hidroxicodeinona, p. ej. de 15 ppm a 10 ppm o menos.

[0022] En un aspecto, cuando el material de partida es una composición de oxicodona clorhidrato que comprende 14- hidroxicodeinona en una cantidad de 100 ppm o más, la composición final de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14- hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm. En otro aspecto, cuando el material de partida es una composición de oxicodona clorhidrato que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de entre 15 ppm y 25 ppm, la composición final de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm. En otro aspecto, cuando el material de partida es una composición de oxicodona clorhidrato que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de entre 10 ppm y 25 ppm, la composición final de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 5 ppm.

[0023] El proceso para prepararla composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede comprender hidrogenar el material de partida bajo reflujo. El proceso puede comprender además recuperar la composición de oxicodona clorhidrato resultante que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm.

[0024] La presente exposición va dirigida además a un proceso de preparación de una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, comprendiendo dicho proceso hidrogenar bajo reflujo una composición de oxicodona clorhidrato de partida que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de más de 100 ppm en un disolvente adecuado y por espacio de un periodo de tiempo suficiente para producir una composición de oxicodona que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de 15 ppm, menos de 10 ppm o menos de 5 ppm; y recuperar la composición de oxicodona clorhidrato... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación farmacéutica que comprende oxicodona clorhidrato y menos de 25 ppm de 14-

hidroxicodeinona según se determina por el método de HPLC del Ejemplo 6, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

2. Forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 1, que proporciona liberación sostenida de la oxicodona clorhidrato.

3. Forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 2, en la que la liberación sostenida de la oxicodona clorhidrato se logra mediante

(i) la incorporación de la oxicodona clorhidrato y 14-hidroxicodeinona en una matriz junto con un material de liberación sostenida; o

(ii) un recubrimiento de liberación sostenida.

4. Forma de dosificación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es una formulación oral.

5. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4, que es una formulación oral de liberación sostenida,

preferentemente una formulación oral de liberación sostenida en forma de un comprimido recubierto o una formulación de multipartículas.

6. Forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 4 ó 5, en la que la forma de dosificación comprende entre 10 mg y 320 mg de la oxicodona clorhidrato.

7. Forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 6, que es una forma de dosificación oral de liberación sostenida que comprende partículas, comprendiendo las partículas entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 320 mg de la oxicodona clorhidrato, estando recubiertas pelicularmente dichas partículas con un material que permite la liberación de la oxicodona clorhidrato a una velocidad sostenida en un medio acuoso.

8. Forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 6, en la forma seleccionada del grupo compuesto por comprimidos, trociscos, losanges, polvos, gránulos, cápsulas duras, cápsulas blandas, micropartículas, comprimidos bucales, soluciones y suspensiones.

9. Forma de dosificación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que tiene menos de 15 ppm, menos de 10 ppm, o menos de 5 ppm de 14-hidroxicodeinona.

10. Forma de dosificación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el límite inferior de 14-hidroxicodeinona es 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm, 0,5 ppm ó 0,25 ppm.

11. Forma de dosificación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que se puede obtener mediante un proceso que comprende las etapas de

(i) hacer reaccionar una composición de base de oxicodona que comprende 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona con ácido clorhídrico, con lo cual la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona se deshidrata a 14-hidroxicodeinona durante la formación de la sal, y en condiciones reductoras para convertirla 14-hidroxicodeinona en oxicodona, proporcionando así una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona inferior a 25 ppm, y

(ii) incorporar la composición de oxicodona clorhidrato resultante de la etapa (i) en una forma de dosificación farmacéutica.

12. Forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11, en la que, en el proceso, la composición de base de oxicodona que comprende 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona se hace reaccionar con ácido clorhídrico en una cantidad mayor que 1,0 equivalente molar en comparación con la base libre de oxicodona.

13. Forma de dosificación farmacéutica de la reivindicación 11 ó 12, en la que, en el proceso, la reducción es una hidrogenación llevada a cabo con un catalizador y un dador de hidrógeno.

14. Forma de dosificación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que la 8,14-dihidroxi- 7,8-dihidrocodeinona es 8a,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona, y en la que por lo menos una parte de la 14- hidroxicodeinona se obtiene a partir de 8a,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona.

15. Forma de dosificación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para ser usada en el tratamiento del dolor.