Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial.

Un compuesto que tiene la fórmula Ia**Fórmula**

o las sales,

solvatos o hidratos de este farmacéuticamente aceptables, en donde

R6 es -(alquileno C0-C6)-R6a, en donde el ligador de alquileno es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C3, halo y OH;

R6a se selecciona entre H, un grupo carbocíclico C3-C10, NR11R12, C(O)NR13R14, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros y un grupo de la fórmula P-(CH2)m-Q, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

P se selecciona entre un enlace, -O-, -C(O)-, -C(O)O-, -NHC(≥N)NH- y -S(O2)-, - S(O2)NRa-, -NRaC(O)-,-NRa10 C(O)O-, -NRaS(O2)- y -NRaC(O)NRb-;

Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y - (alquileno C1-C3)-carbocíclico C3-C10;

Q se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde los grupos carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

m es 0, 1, 2 o 3;

R7, R8 y R10 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, grupo -(alquileno C1-C3)- carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o un grupo de la fórmula (CH2)d-A-(CH2)b-B, en donde los grupos carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z; y en donde los grupos alquilo y alquileno son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, grupos OH o grupos fenilo; o

R7 y R8, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4- a 10-miembros que es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z; o R6 y R8, juntos con los átomos a los cual se unen forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4- a 10- miembros que es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

A se selecciona entre un enlace, -O-, -C(O)-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -OC(O)-, -NHC(≥N)NH-, -S(O2)-, -S(O2)NRc-, - NRcC(O)-, -NRcC(O)O-, -OC(O)NRc-, -NRcS(O2)-, - C(O)NRcS(O2)-, -NRcC(O)NRd-, -NRc30 -, -arilo C6-C10-, -carbociclilo C3-C10-, -heteroarilo de 5 a 6 miembros-, -heterociclilo de 5 a 6 miembros-, -arilo C6-C10-O-, -O-arilo-, - O-carbociclilo C3-C10- y -carbociclilo C3-C10-O-, en donde los grupos arilo C6-C10, carbociclilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5-a 6-miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

B se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, NRxRy, C(O)ORz35 , arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde los grupos carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5- a 6- miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

d es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7;

b es 0, 1, 2 o 3;

Rc, Rd, Rx y Ry son cada uno independientemente seleccionados a partir de H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y -(alquileno C1-C3)-carbocíclico C3-C10;

Rz es H o alquilo C1-C6;

R9 es H o alquilo C1-C6; o

R6 y R9, juntos con los átomos de carbono al cual se unen, forman un grupo carbocíclico C3-C10 o un grupo heterociclilo de 4- a 10- miembros o de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y -(alquileno C1-C3)-carbocíclico C3-C10; R12 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, -(alquileno C1-C3)-carbocíclico C3-C10, - C(O)alquilo C1-C6, -C(O)carbocíclico C3-C10, -C(O)(alquileno C1-C3)-carbocíclico C3-C10, -C(O)(CH2)x arilo C6-C10, - C(O)(CH2)x heteroarilo de 5 a 6 miembros, -C(O)(CH2)x heterociclilo de 5 a 6 miembros, -C(O)Oalquilo, C(O)Oarilo C6-C10, (CH2)x arilo C6-C10, (CH2)x heteroarilo de 5 a 6 miembros y - (CH2)x heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

R13 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y -(alquileno C1-C3)-carbocíclico C3-C10;

R14 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, -(alquileno C1-C3)-carbocíclico C3-C10, - (CH2)z arilo C6-C10, (CH2)z heteroarilo de 5 a 6 miembros y (CH2)z heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

x es 0, 1, 2 o 3;

z es 0, 1, 2 o 3.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/057060.

Solicitante: NOVARTIS AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: LICHTSTRASSE 35 4056 BASEL SUIZA.

Inventor/es: COLLINGWOOD, STEPHEN PAUL, DEVEREUX,NICHOLAS JAMES, HUNT,THOMAS ANTHONY, HOWSHAM,CATHERINE, HUNT,PETER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/497 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P11/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del aparato respiratorio.

PDF original: ES-2535736_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados de pirazina como bloqueadores de los canales de sodio epitelial

Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, su preparación y uso como productos farmacéuticos.

Los compuestos de la invención incluyen por lo general un contraión cargado negativamente apropiado. Esto puede ser cualquier contraión apropiado y, en particular, puede ser cualquier contraión apropiado farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de contraiones apropiados incluyen, pero no se limitan a: fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, fosfato, hexafluorofosfato, formiato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succinato , benzoato, p-clorobenzoato, difenilacetato, trifenilacetato, o-hidroxibenzoato, phidroxibenzoato, 1-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, 3-hidroxinaftaleno-2-carboxilato, metanosulfonato y bencenosulfonato.

En un aspecto, se provee un compuesto de acuerdo con la Fórmula Ia:

o las sales, solvatos o hidratos de este farmacéuticamente aceptables, en donde R6 es - (alquileno C0-C6) -R6a, en donde el ligador de alquileno es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C3, halo y OH;

R6a se selecciona entre H, un grupo carbocíclico C3-C10, NR11R12, C (O) NR13R14, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros y un grupo de la fórmula P- (CH2) m-Q, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

P se selecciona entre un enlace, -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -NHC (=N) NH-y -S (O2) -, -S (O2) NRa-, -NRaC (O) -, -NRaC (O) O-, NRaS (O2) -y -NRaC (O) NRb-;

Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

Q se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde los grupos carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

m es 0, 1, 2º 3;

R7, R8 y R10 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, grupo - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o un grupo de la fórmula (CH2) d-A- (CH2) b-B, en donde el carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros grupos son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z; y en donde los grupos alquilo y alquileno son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, grupos OH o grupos fenilo; o R7 y R8, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4a 10-miembros que es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z; o R6 y R8, juntos con los átomos a los cuales se unen forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-a 10miembros que es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

A se selecciona entre un enlace, -O-, -C (O) -, -C (O) NRc-, -C (O) O-, -OC (O) -, -NHC (=N) NH-, -S (O2) --S (O2) NRc-, NRcC (O) -, -NRcC (O) O-, -OC (O) NRc-, -NRcS (O2) -, -C (O) NRcS (O2) -, -NRcC (O) NRd-, -NRc-, -arilo C6-C10-, -carbociclilo C3-C10-, -heteroarilo de 5 a 6 miembros-, -heterociclilo de 5 a 6 miembros-, -arilo C6-C10-O-, -O-arilo C6-C10-, -Ocarbociclilo C3-C10-y -carbociclilo C3-C10-O-, en donde los grupos arilo C6-C10, carbociclilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

B se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, NRxRy, C (O) ORz, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde los grupos carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

d es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o7;

b es 0, 1, 2 o3;

Rc, Rd, Rx y Ry son cada uno independientemente seleccionados a partir de H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

Rz es H o alquilo C1-C6;

R9 es H o alquilo C1-C6; o R6 y R9, juntos con los átomos de carbono a los cuales se unen, forman un grupo carbocíclico C3-C10 o un grupo heterociclilo de 4-a 10-miembros o de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

R12

se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, C (O) alquilo C1-C6, -C (O) carbocíclico C3-C10, -C (O) (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, -C (O) (CH2) x arilo C6-C10, C (O) (CH2) x heteroarilo de 5 a 6 miembros, -C (O) (CH2) x heterociclilo de 5 a 6 miembros, -C (O) Oalquilo, C (O) Oarilo C6-C10, (CH2) x arilo C6-C10, (CH2) x heteroarilo de 5 a 6 miembros y - (CH2) x heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo, es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

R13 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

R14 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, - (CH2) z arilo C6-C10, (CH2) z heteroarilo de 5 a 6 miembros y (CH2) z heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

xes 0, 1, 2º 3;

z es 0, 1, 2º 3;

cada Z es independientemente seleccionada entre OH, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, -Oarilo C6-C10, -Obencilo, -O (CH2) aC (O) E, NR15 (SO2) R17 , (SO2) NR15R16 , (SO2) R18 , NR15C (O) R17 , C (O) NR15R17 , NR15C (O) NR16R17 , NR15C (O) OR17, NR15R17, C (O) OR15, OC (O) R15, OC (O) NR15, C (O) R17, SR15, CN, NO2, y halógeno; y cuando existen dos o más sustituyentes Z, dos sustituyentes Z juntos con los átomos a los cuales se unen opcionalmente forman un carbocíclico de 5-a 7-miembros o un sustituyente heterocíclico de 4-a 7-miembros fusionado al sistema de anillo;

a es 0, 1, 2, 3 o 4, donde el grupo alquileno es sustituido opcionalmente por OH o NH2 cuando a es 1, 2, 3 o 4;

E es NR15R17 u OR17;

cada R15 y R16 es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

cada R17 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por OH, halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; y

R18 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, arilo 5 C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros y NHC (=NH) NH2, donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por OH, halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3.

En incluso una realización adicional de la invención como se define anteriormente en cualquier lugar, R9 es H. En consecuencia, R9 es H y R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C6. Opcionalmente, R9 y R6 son ambos H.

En incluso una realización adicional de la invención como se define anteriormente en cualquier parte, se provee un 10 compuesto de acuerdo con la Fórmula I seleccionado de:

Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

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Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

Estructura

y las sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene la fórmula Ia o las sales, solvatos o hidratos de este farmacéuticamente aceptables, en donde R6 es - (alquileno C0-C6) -R6a, en donde el ligador de alquileno es sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-C3, halo y OH;

R6a se selecciona entre H, un grupo carbocíclico C3-C10, NR11R12, C (O) NR13R14, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros y un grupo de la fórmula P- (CH2) m-Q, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

P se selecciona entre un enlace, -O-, -C (O) -, -C (O) O-, -NHC (=N) NH-y -S (O2) -, -S (O2) NRa-, -NRaC (O) -, -NRaC (O) O-, -NRaS (O2) -y -NRaC (O) NRb-;

Ra y Rb son cada uno independientemente seleccionados de H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

Q se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde los grupos carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

m es 0, 1, 2º 3;

R7, R8 y R10 son cada uno independientemente seleccionados de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, grupo - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o un grupo de la fórmula (CH2) d-A- (CH2) b-B, en donde los grupos carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z; y en donde los grupos alquilo y alquileno son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno, grupos OH o grupos fenilo; o R7 y R8, juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4a 10-miembros que es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z; o R6 y R8, juntos con los átomos a los cual se unen forman un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4-a 10miembros que es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

A se selecciona entre un enlace, -O-, -C (O) -, -C (O) NRc-, -C (O) O-, -OC (O) -, -NHC (=N) NH-, -S (O2) -, -S (O2) NRc-, NRcC (O) -, -NRcC (O) O-, -OC (O) NRc-, -NRcS (O2) -, -C (O) NRcS (O2) -, -NRcC (O) NRd-, -NRc-, -arilo C6-C10-, -carbociclilo C3-C10-, -heteroarilo de 5 a 6 miembros-, -heterociclilo de 5 a 6 miembros-, -arilo C6-C10-O-, -O-arilo-, -O-carbociclilo C3-C10-y -carbociclilo C3-C10-O-, en donde los grupos arilo C6-C10, carbociclilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5-a 6-miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

B se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, NRxRy, C (O) ORz, arilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde los grupos carbocíclico, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5-a 6-miembros son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

d es 1, 2, 3, 4, 5, 6 o7;

b es 0, 1, 2 o3;

Rc, Rd, Rx y Ry son cada uno independientemente seleccionados a partir de H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

Rz es H o alquilo C1-C6;

R9 es H o alquilo C1-C6; o R6 y R9, juntos con los átomos de carbono al cual se unen, forman un grupo carbocíclico C3-C10 o un grupo heterociclilo de 4-a 10-miembros o de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

R11 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

R12

se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, C (O) alquilo C1-C6, -C (O) carbocíclico C3-C10, -C (O) (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, -C (O) (CH2) x arilo C6-C10, C (O) (CH2) x heteroarilo de 5 a 6 miembros, -C (O) (CH2) x heterociclilo de 5 a 6 miembros, -C (O) Oalquilo, C (O) Oarilo C6-C10, (CH2) x arilo C6-C10, (CH2) x heteroarilo de 5 a 6 miembros y - (CH2) x heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

R13 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

R14 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, - (CH2) z arilo C6-C10, (CH2) z heteroarilo de 5 a 6 miembros y (CH2) z heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de la Lista Z;

xes 0, 1, 2º 3;

z es 0, 1, 2º 3;

cada Z es independientemente seleccionado entre OH, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros, bencilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, -Oarilo C6-C10, -Obencilo, -O (CH2) aC (O) E, NR15 (SO2) R17 , (SO2) NR15R16 , (SO2) R18 , NR15C (O) R17 , C (O) NR15R17 , NR15C (O) NR16R17 , NR15C (O) OR17, NR15R17, C (O) OR15, OC (O) R15, OC (O) NR15, C (O) R17, SR15, CN, NO2, y halógeno; y cuando existen dos o más sustituyentes Z, dos sustituyentes Z juntos con los átomos al cual se unen opcionalmente forman un sustituyente carbocíclico de 5-a 7-miembros o un heterocíclico de 4-a 7-miembros fusionado al sistema de anillo;

a es 0, 1, 2, 3 o 4, donde el grupo alquileno es sustituido opcionalmente por OH o NH2 cuando a es 1, 2, 3 o 4;

E es NR15R17 u OR17;

cada R15 y R16 es independientemente seleccionado entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10 y (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10;

cada R17 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros y heterociclilo de 5 a 6 miembros, donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por OH, halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; y

R18 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, un grupo carbocíclico C3-C10, - (alquileno C1-C3) -carbocíclico C3-C10, arilo C6-C10, heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros y NHC (=NH) NH2, donde cada uno de los sistemas del anillo es sustituido opcionalmente por OH, halo, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde R9 es H.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera reivindicación precedente, en donde R9 es H y R6 se selecciona entre H y alquilo C1-C6.

4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, que se selecciona entre:

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y las sales, solvatos e hidratos de este farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, para uso como un producto farmacéutico.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, junto con uno o más excipientes farmacéuticos.

7. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica.

8. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica seleccionada entre fibrosis quística, discinesia ciliar primaria, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, infecciones de las vías respiratorias, carcinoma de pulmón, xerostomía, y queratoconjuntivitis sire.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 y una sustancia farmacéutica anti-inflamatoria, broncodilatadora, antihistamínica o antitusiva.

10. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (Ia) de acuerdo con la reivindicación 1:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula 3:

con un agente de alquilación R10X, en donde X es un grupo saliente apropiado y en donde R6, R7, R8, R9 y R10 son como se definen en la Reivindicación 1.


 

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