Derivados de azetidina.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido, o heteroarilo bicíclico fusionado, con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido; y

Ar3 es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en fenileno opcionalmente sustituido y radicales de heteroarileno monocíclico, con 5 ó 6 átomos de anillo en cada anillo fusionado, opcionalmente sustituidos; y en donde cualquier sustituyente opcional en Ar1, Ar2 y Ar3 se selecciona, independientemente, de cloro, flúor, bromo, ciclopropilo, metilo, mono-, di- o tri-metilo, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, 2-metoxietoxi, 2-benciloxi-etoxi, 2-hidroxi-etoxi, mono-, di- o tri-fluorometoxi, ciano, hidroxilo; -CO2R1 y -SO2R1, en donde R1 es hidrógeno, metilo o etilo; tetrazolilo; -NR2R3, -CH2NR2R3 y -C(≥O)NR2R3, en donde R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo.

Derivados de azetidina

Esta invención se refiere a una clase de derivados de azetidina que son inhibidores de la amida hidrolasa de ácidos grasos (AHAG) y que son de utilidad en el tratamiento de enfermedades o trastornos clínicos que se benefician de la inhibición de la actividad de la AHAG tales como ansiedad, depresión, dolor, inflamación y trastornos de la alimentación, del sueño, neurodegenerativos y del movimiento.

Antecedentes de la invención

Los agonistas endógenos de los receptores de cannabinoides CB1 y CB2 incluyen la amida de ácidos grasos anandamida (AEA). La AEA se hidroliza en ácido araquidónico por la proteína amida hidrolasa de ácidos grasos (AHAG) que está unida a la membrana. En 1996, Cravatt y colaboradores (Cravatt, Nature, 1996, 384, 83) caracterizaron la AHAG. Posteriormente, se determinó que la AHAG, además, es responsable del catabolismo de un elevado número de amidas de ácidos grasos de señalización de lípidos, que incluyen: otro endocannabinoide importante, 2-araquinodilglicerol (2-AG) (Science, 1992, 258, 1946-1949); la sustancia inductora del sueño, oleamida (Science, 1995, 268, 1506); el agente supresor del apetito, N-oleoiletanolamina (OEA) (Rodríguez de Fonseca, Nature, 2001, 414, 209); y el agente antiinflamatorio palmitoiletanolamida (PEA) (Lambert, Curr. Med. Chem., 2002, 9(6), 663).

Dado que estos inhibidores elevan las concentraciones de dichos lípidos de señalización endógenos y producen, de este modo, beneficiosos efectos farmacológicos asociados, se buscan inhibidores de la AHAG. Ha habido algunos informes acerca de los efectos de diversos inhibidores de AHAG en modelos preclínicos. Tales efectos incluyen propiedades analgésicas (véanse los documentos WO 02/087569, WO 04/033652); ansiedad (Kathuria, Nat. Med. 2003, 9(1), 76); espasticidad (Baker, FASEBJ., 2001, 15(2), 300).

Los resultados de los estudios de los efectos de determinados cannabinoides exógenos indican también que un inhibidor de AHAG puede ser útil para tratar diversas afecciones, enfermedades, trastornos o síntomas. Entre estos se incluyen dolor, náuseas/vómitos, anorexia, espasticidad, trastornos del movimiento, epilepsia y glaucoma. Hasta la fecha, los usos terapéuticos autorizados para los cannabinoides incluyen el alivio de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia entre pacientes con cáncer, y estímulo del apetito en pacientes con VIH/SIDA que experimentan anorexia como consecuencia del síndrome de emaciación.

Además de las indicaciones autorizadas, un campo terapéutico al que se ha prestado especial atención para el uso de cannabinoides es la anestesia, es decir, el tratamiento del dolor. Cinco pequeños estudios controlados aleatorios demostraron que el tetrahidrocannabinol THC es superior al placebo, produciendo analgesia relacionada con la dosis (Robson, Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107-115).

Una serie de sujetos con esclerosis múltiple han afirmado que el cannabis les aporta beneficios tanto para el dolor como la espasticidad relacionados con la enfermedad, con el aval de pequeños ensayos controlados (Svendsen, Br. Med. J. 2004, 329, 253). De manera similar, varias víctimas de lesiones de la médula espinal tales como paraplejia han declarado que sus espasmos dolorosos se alivian después de fumar marihuana. Un informe que demostró que los cannabinoides parecen controlar la espasticidad y el temblor en el modelo CREAE (siglas en inglés de encefalomielitis autoinmune experimental recidivante crónica) de esclerosis múltiple puso de manifiesto que estos efectos están mediados por los receptores CB1 y CB2 (Baker, Nature 2000, 404, 84-87). Se han iniciado ensayos clínicos de Fase 3 en pacientes con esclerosis múltiple y lesiones de la médula espinal con una mezcla en proporción estrecha de tetrahidrocannabinol/cannabidiol (THC/CBD).

Los cannabinoides produjeron reducciones relacionadas con la dosis de la presión intraocular (PIO) y, por lo tanto, pueden aliviar los síntomas del glaucoma. Los oftalmólogos han prescrito cannabis a pacientes con glaucoma en los que otros medicamentos no han logrado controlar adecuadamente la presión intraocular (Robson, 2001, véase más arriba).

Además de los efectos del inhibidor de AHAG sobre la AEA y otros endocannabinoides, se pueden utilizar inhibidores del catabolismo de AHAG de otros mediadores lipidíeos para tratar otras indicaciones terapéuticas. Por ejemplo, PEA ha demostrado tener efectos biológicos en modelos animales de inflamación, inmunosupresión, analgesia y neuroprotección (Ueda, J. Biol. Chem. 2001, 276(38), 35552). La oleamida, otro sustrato de AHAG, induce sueño (Boger, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 2000, 97(10), 5044; Mendelson, Neuropsychopharmacology 2001, 25, pág. 36).

Los inhibidores de AHAG se consideran potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, depresión, alcoholismo, adicción, suicidio, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ictus, vómitos, aborto espontáneo, implantación del embrión, choque endotóxico, cirrosis hepática, aterosclerosis, cáncer, lesiones traumáticas de cabeza, glaucoma y síndrome de implantación del cemento óseo.

Otras enfermedades o afecciones clínicas que podrían beneficiarse potencialmente de la inhibición de la actividad de AHAG incluyen, por ejemplo, esclerosis múltiple, retinitis, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis inducida por el

virus de la inmunodeficiencia, trastorno de déficit de atención e hiperactividad, dolor, dolor nociceptlvo, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor no inflamatorio, cistitis hemorrágica dolorosa, obesidad, hiperlipidenia, trastornos metabólicos, alimentación y ayuno, alteración del apetito, estrés, memoria, envejecimiento, hipertensión, choque séptico, choque cardiogénico, inflamación y motilidad intestinales, síndrome del intestino irritable, colitis, diarrea, ileítis, isquemia, isquemia cerebral, isquemia hepática, infarto de miocardio, excitotoxicidad cerebral, convulsiones, convulsiones por fiebre, neurotoxicidad, neuropatías, sueño, inducción del sueño, prolongación del sueño, insomnio y enfermedades inflamatorias.

Enfermedades o trastornos neurológicos y psicológicos que podrían beneficiarse potencialmente de la inhibición de la actividad de AHAG incluyen, por ejemplo, dolor, depresión, ansiedad, glaucoma, náuseas, vómitos, pérdida de apetito, alteraciones del sueño, trastornos respiratorios, alergias, lesiones traumáticas del cerebro, ictus, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastornos obsesivo-compulsivos, estrés, incontinencia urinaria por estrés, trastornos de déficit de atención e hiperactividad, esquizofrenia, psicosis, enfermedad de Parkinson, espasticidad muscular, epilepsia, disquinesia, trastornos convulsivantes, descompensación horaria (``jetlag") e insomnio.

Otras enfermedades o trastornos clínicos que podrían beneficiarse potencialmente de la inhibición de la actividad de AHAG incluyen, por ejemplo, una variedad de síndromes, enfermedades, trastornos y/o alteraciones metabólicas que incluyen, sin limitaciones, síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad del hígado graso, obesidad, aterosclerosis y arteriosclerosis.

Los inhibidores de AHAG son potencialmente útiles en el tratamiento de una variedad de síndromes, enfermedades, trastornos y/o afecciones dolorosas que incluyen, sin limitaciones, aquellos que se distinguen por dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor neuropático periférico, dolor central, dolor de desaferenciación, dolor nociceptivo crónico, estímulos de receptores nociceptivos, dolor fantasma y dolor agudo transitorio.

La inhibición de la actividad de AHAG se puede utilizar también en el tratamiento de una variedad de trastornos que comprenden inflamación. Estos trastornos incluyen, sin limitaciones, artritis (tal como artritis reumatoide, tendinitis del hombro o bursitis, artritis gotosa y polimialgia reumática), enfermedades inflamatorias específicas de órganos (tales como tiroiditis, hepatitis, enfermedades intestinales inflamatorias), asma, otras enfermedades autoinmunes (tales como esclerosis múltiple), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinitis alérgica y enfermedades cardiovasculares.

Los inhibidores de AHAG son potencialmente útiles en la prevención de la neurodegeneración o en la neuroprotección.

Además, se ha demostrado que cuando se reduce o no existe actividad de AHAG, uno de sus sustratos, la anandamida, actúa como sustrato para COX-2, que convierte la anandamida en prostamidas (Weber et al., J. Lipid Res. 2004; 45:757). En presencia de un inhibidor de AHAG pueden aumentar las concentraciones de determinadas prostamidas. Ciertas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo monocíclico con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido, o heteroarilo bicíclico fusionado, con 5 ó 6 átomos de anillo, opcionalmente sustituido; y

Ar3 es un radical divalente seleccionado del grupo que consiste en fenileno opcionalmente sustituido y radicales de heteroarileno monocíclico, con 5 ó 6 átomos de anillo en cada anilb fusionado, opcionalmente sustituidos; y en donde cualquier sustituyente opcional en Ar1, Ar2 y Ar3 se selecciona, independientemente, de cloro, flúor, bromo, ciclopropilo, metilo, mono-, di- o tri-metilo, trifluorometilo, difluorometilo, monofluorometilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, 2-metoxietox¡, 2-benciloxi-etoxi, 2-hidroxi-etoxi, mono-, di- o tri-fluorometoxi, ciano, hidroxilo; -CO2R1 y -SO2R1, en donde Ri es hidrógeno, metilo o etilo; tetrazolilo; -NR2R3, -CH2NR2R3 y -C(=0)NR2R3, en donde R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, metilo o etilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido.

3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Ar2 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o piridazinilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.

4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que Ar2 es 3-piridilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo o piridazin- 3-ilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ai3 es un radical fenileno o piridinileno divalente opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que Ar3 es un 1,4-fenileno divalente opcionalmente sustituido, o un radical 2,5-piridinileno de la fórmula:

en la que el enlace marcado con un solo asterisco está unido a Ar1 y el enlace marcado con asterisco doble está unido al oxígeno.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

Ar2 es 3-piridilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo o piridazin-3-ilo;

Ar3 es un 1,4-fenileno divalente opcionalmente sustituido o un radical 2,5-piridinileno de la fórmula:

*

en la que el enlace marcado con un solo asterisco está unido a Ar1 y el enlace marcado con asterisco doble está unido al oxígeno; y

Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido.

8. Un compuesto según la reivindicación 7, en el que Ar1 es fenilo, 2-fluorofenilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-fenilo, o 2- metoxi-5-(2-metoxi-etoxi)-fenilo.

9. Un compuesto según las reivindicaciones 7 u 8, en el que Ai^es piridazin-3-ilo.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

Piridin-3-ilamida del ácido 3-(bifenil-4-iloxi)-azetidina-1-carbox[lico,

Piridazin-3-ilamida del ácido 3-(5-fenil-piridin-2-iloxi)-azetidina-1-carbox[lico,

5 Piridazin-3-ilamina del ácido 3-[5-(2-metoxi-fenil)-piridin-2-iloxi]-azetidina-1-carboxílico,

Piridazin-3-ilamida del ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-piridin-2-iloxi)-azetidina-1 -carboxflico,

Piridin-3-ilamida del ácido 3-{5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piridin-2-iloxi}-azetidina-1-carboxílico,

Piridazin-3-ilamida del ácido 3-{5-[3-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piridin-2-iloxi}-azetidina-1 -carboxflico,

Piridazin-3-ilamida del ácido 3-{5-[3-(2-benciloxi-etoxi)-fenil]-piridin-2-iloxi}-azetidina-1 -carboxflico,

10 Pirazin-2-ilamida del ácido 3-[5-(2-fluoro-fenil)-piridin-2-iloxi]-azetidina-1 -carboxflico,

Piridazin-3-ilamida del ácido 3-[5-(2,6-difluoro-fenil)-piridin-2-iloxi]-azetidina-1 -carboxflico,

Piridazin-3-il-amida del ácido 3-{5-[2-cloro-5-(2-metoxi-etoxi)-fenil]-piridin-2-iloxi}-azetidina-1-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 15 anteriores, junto con uno o múltiples vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usar en medicina.

13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno clínico que se beneficie de la inhibición de la actividad de AHAG, seleccionada de entre dolor agudo o crónico, vértigo, vómitos, náuseas, trastornos alimentarios, patologías neurológicas y psiquiátricas, enfermedades

20 neurodegenerativas agudas o crónicas, epilepsia, trastornos del sueño, enfermedades cardiovasculares, isquemia renal, cánceres, trastornos del sistema inmunitario, enfermedades alérgicas, enfermedades infecciosas parasitarias, víricas o bacterianas, enfermedades inflamatorias, osteoporosis, molestias oculares, afecciones pulmonares, enfermedades gastrointestinales, hipertensión relacionada con el glaucoma e incontinencia urinaria.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento de la ansiedad, 25 depresión, dolor, inflamación, prurito, un trastorno del sueño o un trastorno del movimiento.