Derivados de ácidos nucleicos peptídicos con buena penetración celular y fuerte afinidad por el ácido nucleico.

Un derivado de ácido nucleico peptídico de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

**Fórmula**

en donde

n es un entero igual a o mayor que;

S1, S2, .... Sn-1, Sn, T1, T2, ..., Tn-1, y Tn independientemente representan radicales hidrógeno, deuterio, alquilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido;

X y Y independientemente representan radicales hidrógeno, deuterio, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido;

Z representa radicales hidroxi, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;

B1, B2, ..., Bn-1, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases naturales que incluyen adenina, timina, guanina, citosina y uracilo, y nucleobases no naturales; y,

al menos una de B1, B2, ..., Bn-1, y Bn es independientemente seleccionada de nucleobases no naturales representadas por la Fórmula II, Fórmula III, o Fórmula IV:**Fórmula**

en donde

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados de radicales alquilo sustituido o no sustituido, e hidrógeno; y,

L1, L2 y L3 son un enlazador covalente representado por la Fórmula V que conecta un grupo amino básico a la porción responsable de las propiedades de apareamiento de las nucleobases:**Fórmula**

en donde

Q1 y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido (-CH2-), y Qm está directamente enlazado al grupo amino básico;

Q2, Q3, ..., y Q m-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno (-O-), azufre (-S-), y amino sustituido o no sustituido [-N(H)-, o -N(sustituyente)-]; y,

m es un número entero de 2 a 15.

Derivados de ácidos nucleicos peptídicos con buena penetración celular y fuerte afinidad por el ácido nucleico.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de ácidos nucleicos peptídicos químicamente modificados para mostrar buena penetración celular y fuerte afinidad por el ácido nucleico.

Breves descripciones de los dibujos

La Figura 1 proporciona los cromatogramas de HPLC antes y después de la purificación del Oliao 17 por HPLC de fase inversa.

La Figura 2 proporciona un espectro de masa MALDI-TOF para un lote purificado del Oliao 17.

La Figura 3 proporciona gráficos de cambios de absorbancia con la temperatura para el Oliao 17 contra el ADN complementario o no coincidente.

Las Figura 4(a) y 4(b) proporcionan imágenes de microscopía confocal (al objetivo 63x) 1, 2, 3 y 24h después de que células HeLa se trataron con el Oliao 1 y el Oliao 2 a 5pM, respectivamente.

Las Figuras 5(a) y 5(b) proporcionan imágenes de microscopía confocal (al objetivo 63x).5 y 1h después de que células MCF-7 se trataron con el Oliao 6v el Oliao 7 a 2.5pM, respectivamente.

Las Figuras 6(a) y 6(b) proporcionan imágenes de microscopía confocal (al objetivo 4x) 6 o 24h después de que las células HeLa se trataron con el Oliao 1 y el Oliao 6 a 1 pM, respectivamente.

Las Figuras 7(a) y 7(b) proporcionan imágenes de microscopía confocal (objetivo 4x) 24h después de que las células JAR se trataron con el Oliao 21 y el Oliao 28 a 2pM, respectivamente.

Las Figuras 7(c) y 7(d) proporcionan imágenes de microscopía confocal (al objetivo 4x) 24h después de que las células A549 se trataron con el Oliao 21 y el Oliao 28 a 2pM, respectivamente.

Las Figuras 7(e) y 7(f) proporcionan imágenes de microscopía confocal (al objetivo 4x) 12h después de que las células HeLa se trataron con el Oliao 21 y el Oliao 28 a 2pM, respectivamente.

La Figura 7(g) proporciona imágenes de microscopía confocal (al objetivo 4x) 24h después de que las células HeLa se trataron con el Oliao 21 a 2pM.

Las Figuras 8(a), 8(b) y 8(c) proporcionan imágenes de microscopía confocal (al objetivo 4x) 24h después de que las células HeLa, A549, y JAR se trataron con 2pM delOliqo 22. respectivamente.

La Figura 9 proporciona resultados de la transferencia de tipo Western para células JAR tratadas con 5pM o 1pM del Oliao 9. 5pM o 1pM del Oliao 1. cotratamiento con los oligómeros a 5pM o 1pM cada uno, y blanco (sin tratamiento con oligómero).

La Figura 1 es la estructura representativa de los oligómeros de PNA de esta invención.

Antecedentes de la invención

Los oligonucleótidos se han usado para diversos propósitos biológicos que incluyen la inhibición antisentido de la expresión genética, PCR (reacción en cadena de la polimerasa), análisis diagnóstico por chips de genes, y así sucesivamente. A partir de que los oligonucleótidos interactúan de una forma específica por la secuencia con ácidos nucleicos tales como ADN y ARN ellos son muy útiles para modular predeciblemente procesos biológicos que involucran ADN o ARN dentro de la célula. A diferencia de los fármacos pequeñas moléculas, sin embargo los oligonucleótidos no penetran rápidamente las membranas de las célula de mamíferos, y por lo tanto apenas afectan los procesos biológicos dentro de las célula a menos que se modifiquen o formulen apropiadamente para penetrar rápidamente la membrana plasmática.

Proteínas como objetivos de fármaco: Las proteínas median diversas funciones celulares. No sería sorprendente encontrar que la mayoría de los fármacos comerciales actualmente muestran actividad terapéutica por la modulación de funciones de la proteína(s) Por ejemplo, el fármaco antiinflamatorio no esteroide aspirina inhibe las enzimas llamadas ciclooxigenasas para su actividad antiinflamatoria. El Losartan se une a y antagoniza la función de un receptor de transmembrana llamado receptor de angiotensina II para su actividad antihipertensiva. La Rosiglitazona activa selectivamente un receptor intracelular llamado receptor y activado por proliferador de peroxisoma (PPARy) para provocar su actividad antidiabética. El Etanercept es una proteína de fusión que se une a una citocina llamada factor de necrosis tumoral-a (TNF-a), y neutraliza la actividad biológica del TNF-a para su actividad anti-reumática. El Herceptin es un anticuerpo monoclonal para el tratamiento del cáncer de mama por la unión selectiva al erbB2 sobre-expresado en ciertos tipos de células de cáncer de mama.

Inhibición antisentido de la síntesis de proteína: Las proteínas se codifican por el ADN (ácido nucleico 2- deoxiribosa). En respuesta a la estimulación celular, el ADN se transcribe para producir el pre-ARNm (ácido ribonucleico pre-mensajero) en el núcleo. La porción(s) intrón del pre-ARNm se empalma enzimáticamente lo que produce el ARNm (ácido ribonucleico mensajero), que después se transloca al compartimiento citosólico. En el citosol, un complejo de la

maquinaria traduccional llamado ribosoma se une al ARNm y lleva a cabo la síntesis de proteína a medida que detecta la información genética codificada por el ARNm.(Biochemistry vol 41, 453-451, 22;Cancer Res. vol 48, 2659-2668, 1988).

Un oligonucleótido que se une al ARNm o pre-ARNm en una manera específica por la secuencia se llama oligonucleótido antisentido (AO). AO puede unirse fuertemente a un ARNm e inhibir la síntesis de proteína por el ribosoma a lo largo del ARNm en el citosol. AO necesita estar presente dentro de la célula con el fin de inhibir la síntesis de su proteína objetivo. AO puede unirse fuertemente a un pre-ARNm en el núcleo y afectar el empalme del pre-ARNm, lo que produce un ARNm de secuencia alterada y consecuentemente una proteína alterada.

ADN PTO LNA PMO PNA

p; NgArtMtt

Oliaonucleótidos no naturales: Los oligonucleótidos de ADN o ARN son susceptibles a la degradación por las endonucleasas endógenas, lo que limita su utilidad terapéutica. Hasta la fecha, muchos tipos de oligonucleótidos no naturales se han desarrollado y estudiado intensivamente. (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. vol 33, 533-54, 26) Algunos de ellos muestran una estabilidad metabólica prolongada en comparación al ADN y el ARN. Se proporcionaron anteriormente estructuras químicas para algunos de los oligonucleótidos no naturales representativos. Tales oligonucleótidos predeciblemente se unen a un ácido nucleico complementario como hacen el ADN o el ARN.

El oligonucleótido fosforotioato (PTO) es un análogo del ADN con uno de los átomos de oxígeno de la cadena principal de fosfato remplazado con un átomo de azufre por monómero. Tal cambio estructural pequeño hace a PTO comparativamente resistente a la degradación por nucleasas. (Ann. Rev. Biochem. vol 54, 367-42, 1985).

Para reflejar la similitud estructural de PTO y ADN, ambos penetran pobremente la membrana celular en la mayoría de los tipos celulares de mamíferos. Para algunos tipos de células que expresan abundantemente transportador(es) para el ADN, sin embargo, ADN y PTO muestran buena penetración celular. Los PTO administrados sistémicamente se conoce que se distribuyen rápidamente al hígado y al riñón. (Nucleic Acids Res. vol 25, 329-3296, 1997).

Con el fin de facilitar la penetración celular de PTO in vitro, se practica popularmente la lipofección. Sin embargo, la lipofección altera físicamente la membrana celular, causa citotoxicidad, y por lo tanto no sería ideal para el uso terapéutico a largo plazo.

Durante los últimos 2 años, los PTO antisentido y variantes de PTO se evaluaron clínicamente para tratar cánceres, trastornos inmunológicos, enfermedades metabólicas, y así sucesivamente. (Biochemistry vol. 41,453-451, 22;Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. vol 33, 533-54, 26) Muchos de tales fármacos antisentido candidatos no han tenido éxito debido en parte a la pobre penetración celular de PTO. Con el fin de superar la pobre penetración celular, se necesita administrar el PTO a una dosis alta para la actividad terapéutica. Sin embargo, se conoce que los PTO se asocian con toxicidades dependientes de la dosis tales como aumento del tiempo de coagulación, activación del complemento, nefropatía tubular, activación de las células de Kupffer, y estimulación inmune que incluye esplenomegalia, hiperplasia linfoide, infiltración de células mononucleares. (Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. vol 33, 533-54, 26).

Se encontró que muchos PTO antisentido muestran una actividad clínica adecuada para enfermedades con una contribución significativa del hígado y el riñón. ISIS-3112 (mipomersen) es un análogo de PTO que inhibe la síntesis de apoB-1,... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de ácido nucleico peptídico de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

Bi B2

V o Vo

eyVi^yV'"'

S, T1 s2 T2

Fórmula I

Z

en donde

n es un entero igual a o mayor que 5;

Si, S2,.... Sn-i, Sn, Ti, T2,..., Tn-i, y Tn independientemente representan radicales hidrógeno, deuterio, alquilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido;

X y Y independientemente representan radicales hidrógeno, deuterio, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido, o arilo sustituido o no sustituido;

Z representa radicales hidroxi, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;

Bi, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases naturales que incluyen adenina, timina, guanina, citosina y uracilo, y nucleobases no naturales; y,

al menos una de Bi, B2,..., Bn-i, y Bn es independientemente seleccionada de nucleobases no naturales representadas por la Fórmula II, Fórmula III, o Fórmula IV:

Fórmula II

Fórmula III

Fórmula IV

en donde

Ri, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados de radicales alquilo sustituido o no sustituido, e hidrógeno; y,

L1, L2 y L3 son un enlazador covalente representado por la Fórmula V que conecta un grupo amino básico a la porción responsable de las propiedades de apareamiento de las nucleobases:

Qt

Fórmula V

en donde

Q1 y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido (-CH2-), y Qm está directamente enlazado al grupo amino básico;

Q2, Q3,.... y Q m-i son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno (--), azufre (-S-), y amino sustituido o no sustituido [-N(H)-, o -N(sustituyente)-]; y, m es un número entero de 2 a 15.

2. El derivado de ácido nucleico peptídico de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

en donde

n es un número entero del 5 al 3;

Si, S2, Sn-i, S, Ti, T2, Tn-i, y Tn son radicales hidrógeno;

X y Y son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, sulfonilo sustituido o no sustituido;

Z representa radicales hidroxi, alquiloxi sustituido o no sustituido, ariloxi sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;

B1, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases naturales que incluyen adenina, timina, guanina, citosina y uracilo, y nucleobases no naturales; y,

al menos una de B1, B2, B-i, y Bn es independientemente seleccionada de nucleobases no naturales

representadas por la Fórmula II, Fórmula III, o Fórmula IV.

El derivado de ácido nucleico peptídico de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

en donde

n es un número entero del 8 al 25;

Si, S2, Sn-i, Sn, Ti, T2,.... Tn-i, y Tn son radicales hidrógeno;

X y Y son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido;

Z representa radicales hidroxi, o amino sustituido o no sustituido;

B1, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases naturales que incluyen adenina, timina, guanina, citosina y uracilo, y nucleobases no naturales;

al menos dos de B1, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases no naturales representadas por la Fórmula II, Fórmula III, o Fórmula IV;

R1, R2, R3, FU, R5 y R6 son independientemente seleccionados de radicales alquilo sustituido o no sustituido, e

hidrógeno;

Q1 y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido, y Qm está directamente enlazado al grupo amino

básico;

C¡2, C¡3,..., y Qm-i son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno, y amino ; y, m es un número entero de 2 a 12.

El derivado de ácido nucleico peptídico de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

en donde

n es un número entero del 1 al 25;

Si, S2,..., Sn-i, Sn, T1, T2,.... Tn-1, y Tn son radicales hidrógeno;

X y Y son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, y acilo sustituido o no sustituido;

Z representa radicales hidroxi, o amino sustituido o no sustituido;

B1, B2,..., Bn-1, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases naturales que incluyen adenina, timina, guanina, citosina y uracilo, y nucleobases no naturales;

al menos tres de B1, B2,.... Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases no naturales representadas por la Fórmula II, Fórmula III, o Fórmula IV;

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son independientemente seleccionados de radicales alquilo sustituido o no sustituido, e hidrógeno;

Q1 y Qm son radicales metileno, y Qm está directamente enlazado al grupo amino básico;

Q2, Q3,..., y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno, oxígeno, y amino; y, m es un número entero de 2 a 1.

El derivado de ácido nucleico peptídico de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

en donde

n es un número entero del 1 al 2;

Si, S2,..., Sn-i, Sn, T1, T2,.... Tn-i, y Tn son radicales hidrógeno;

X y Y son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, y acilo sustituido o no sustituido;

Z representa radicales hidroxi, o amino sustituido o no sustituido;

B1, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases naturales que incluyen adenina, timina, guanina, citosina y uracilo, y nucleobases no naturales;

6.

7.

8.

9.

1.

al menos tres de Bi, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases no naturales representadas por la Fórmula II, Fórmula III, o Fórmula IV;

R1, R3, y Rs son radicales hidrógeno, y R2, R4 y R6 are independientemente representan radicales hidrógeno, o amidinilo sustituido o no sustituido;

Q1 y Qm son radicales metileno, y Qm está directamente enlazado al grupo amino básico;

Q2, Q3,..., y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno, oxígeno, y amino; y, m es un número entero de 2 a 1.

El derivado de ácido nucleico peptídico de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

en donde

n es un número entero del 1 al 2;

Si, S2,..., S-1, Sn, Ti, T2,Tn-1, y Tn son radicales hidrógeno;

X y Y son independientemente seleccionados de radicales hidrógeno, y acilo sustituido o no sustituido;

Z representa radicales hidroxi, o amino sustituido o no sustituido;

B1, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de adenina, timina, guanina, citosina y uracilo, y nucleobases no naturales;

al menos tres de B1, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases no naturales representadas por la Fórmula II, Fórmula III, o Fórmula IV;

R1, R3, y R5 son radicales hidrógeno, y R2, R4, y R6independientemente representan radicales hidrógeno o amidinilo;

Q1 y Qm son radicales metileno, y Qm está directamente enlazado al grupo amino básico;

Q2, Q3, y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno, y oxígeno; y, m es un número entero de 2 a 8.

El derivado de ácido nucleico peptídico de acuerdo con la Reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este:

en donde

n es un número entero del 8 al 2;

Si, S2,..., Sn-i, Sn, Ti, T2, Tn-i, y Tn son radicales hidrógeno;

X es un radical hidrógeno;

Y representa radicales hidrógeno, o acilo sustituido o no sustituido;

Z representa radicales hidroxi, o amino sustituido o no sustituido;

B1, B2,..., Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de adenina, timina, guanina, citosina, y nucleobases no naturales;

al menos tres de B1, B2, Bn-i, y Bn son independientemente seleccionadas de nucleobases no naturales representadas por la Fórmula II, Fórmula III, o Fórmula IV;

R1, R3, y Rs son radicales hidrógeno, y R2, R4, y Rsindependientemente representa radicales hidrógeno o amidinilo;

L1 representa -(CH2)2--(CH2)2-, -CH2--(CH2)2-, o -CH2--(CH2)3- con el extremo derecho está directamente enlazado al grupo amino básico; y,

L2 y L3 son independientemente seleccionados de -(CH2)2--(CH2)2-, -(CH2)3--(CH2)2-, - (CH2)2--(CH2)3-, - (CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, y - (CH2)8- con el extremo derecho está directamente enlazado al grupo amino básico.

Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz del derivado de ácido nucleico peptídico de cualquiera de las reivindicaciones 1 ~ 7 o una sal farmacéuticamente aceptable de este para un propósito terapéutico.

Un método para usar el derivado de ácido nucleico peptídico de cualquiera de las reivindicaciones 1 ~ 7 o una sal de este para un propósito de diagnóstico.

Un método para usar el derivado de ácido nucleico peptídico de cualquiera de las reivindicaciones 1 ~ 7 o una sal de este para la modulación in vitro de la expresión de la proteína celular.

L.

or7

Fórmula VI

en donde

R7 es un radical hidrógeno, N-succinilo, o alquilo sustituido o no sustituido;

Pi se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, y arilsulfonilo sustituido o no sustituido;

P2 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, amidinilo, 1,3-bis(t-butoxi- carbonil)amidinilo, 1,3-bis-(benciloxicarbonil)amidinilo; y,

Li es un enlazador representado por la Fórmula V:

en donde

Qi y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido, y Qm está directamente enlazado al radical amino;

Q2, Q3, y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno, azufre, y amino sustituido o no sustituido; y, m es un número entero de 2 a 15.

12. Un compuesto de la Fórmula Vil:

en donde

Rs es un radical hidrógeno, N-succinilo, o alquilo sustituido o no sustituido;

P1 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, y arilsulfonilo sustituido o no sustituido;

P2 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, amidinilo, 1,3-bis(t-butoxi- carbonil)amidinilo, 1,3-bis-(bencil-oxicarbonil)amidinilo; y

P3 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido;

P4 se selecciona de radicales hidrógeno, y t-butoxicarbonilo; y, l_2 es un enlazador representado por la Fórmula V:

Fórmula V

en donde

Qi y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido, y Qm está directamente enlazado al radical amino;

Q2, Q3, y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno, azufre, y amino sustituido o no sustituido; y, m es un número entero de 2 a 15.

13. Un compuesto de la Fórmula VIII:

en donde

Rg es un radical hidrógeno, N-succinilo, o alquilo sustituido o no sustituido;

P1 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, y arilsulfonilo sustituido o no sustituido;

P2 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, amidinilo, 1,3-bis(t-butoxi- carbonil)amidinilo, 1,3-bis-(bencil-oxicarbonil)amidinilo; y l_3 es un enlazador representado por la Fórmula V:

en donde

Q1 y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido, y Qm está directamente enlazado al radical amino;

Q2, Q3, , y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno, azufre, y amino sustituido o no sustituido; y, m es un número entero de 2 a 15.

14. Un compuesto de la Fórmula IX:

O

Fórmula VIII

Fórmula V

HN-Pj

en donde

Río es un radical hidroxi, alquiloxi sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;

P2 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, amidinilo, 1,3-bis(t- butoxi-carbonil)amidinilo, 1,3-bis-(benciloxicarbonil)amidinilo; y,

Li es un enlazador representado por la Fórmula V:

.VQí

JfrH 1

Fórmula V

en donde

Qi y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido, y Qm está directamente enlazado al radical amino;

Q2, Q3,.... y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno, azufre, y amino sustituido o no sustituido; y, m es un número entero de 2 a 15.

Un compuesto de la Fórmula X:

Fórmula X

en donde

R11 es un radical hidroxi, alquiloxi sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido ;

P2 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, amidinilo, 1,3-bis(t- butoxi-carbonil)amidinilo, 1,3-bis-(bencil-oxicarbonil)amidinilo; y

P3 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido;

P4 se selecciona de radicales hidrógeno, y t-butoxicarbonilo; y,

L2 es un enlazador representado por la Fórmula V:

Fórmula V

en donde

Q1 y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido, y Qm está directamente enlazado al radical amino;

Q2, Q3..., y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno, azufre, y amino sustituido o no sustituido; y, m es un número entero de 2 a 15.

o

R12 Fórmula XI

en donde

R12 es un radical hidroxi, alquiloxi sustituido o no sustituido, o amino sustituido o no sustituido;

P2 se selecciona de radicales hidrógeno, t-butoxicarbonilo, (9H-fluoren-9-il)metoxi-carbonilo, benciloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, amidinilo, 1,3-bis(t- butoxi-carbonil)amidinilo, 1,3-bis-(bencil-oxicarbonil)amidinilo; y l_3 es un enlazador representado por la Fórmula V:

Fórmula V

en donde

Qi y Qm son radicales metileno sustituido o no sustituido, y Qm está directamente enlazado al radical amino;

C¡2, Q3,..., y Qm-1 son independientemente seleccionados de radicales metileno sustituido o no sustituido, oxígeno, azufre, y amino sustituido o no sustituido; y, m es un número entero de 2 a 15.