Derivados de 4-(1-amino-etil)-cicloexilamina.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

en la que

R0 representa H u OH;

R1 representa alcoxi;

U y W representan N, V representa CH y R2 representa H o F, o

U y V representan CH, W representa N y R2 representa H o F, o

U y V representan N, W representa CH y R2 representa H, o

U representa N, V representa CH, W representa CRa y R2 representa H;

Ra representa CH2OH o alcoxicarbonilo;

A representa el grupo CH≥CH-B o un sistema D heterocíclico binuclear;

B representa un grupo fenilo mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes son átomos de halógeno;

D representa bien el grupo**Fórmula**

en el que

Z representa CH o N, y

Q representa O o S,

O bien el grupo**Fórmula**

o una sal de tal compuesto.

Derivados de 4-(1-amino-etit)-cic)oexi)amina

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 4-(1-amino-eti))-ciciohexiiamina, a composiciones farmacéuticas antibacterianas que tas contienen y a) uso de estos compuestos en ta producción de un medicamento para e) tratamiento de infecciones (por ejempto, infecciones bacterianas). Estos compuestos son agentes antimicrobianos útites eficaces contra una diversidad de patógenos humanos y veterinarios, inctuyendo entre otros; bacterias y micobaterias Gram positivas y negativas aeróbicas y anaeróbicas.

Et uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evotutiva setectiva sobre tos microorganismos, ta que ha Nevado a producir mecanismos de resistencia de base genética. La medicina moderna y tos comportamientos socioeconómicos exacerban et probtema det desarrotto de resistencias mediante ta creación de situaciones de crecimiento tentó para tos microbios patógenos, por ejempto en articutaciones artificiates, y mediante ta provisión de reservónos huésped de targo ptazo, por ejempto en pacientes inmunodeprimidos.

En tas instataciones hospitatarias, un número creciente de cepas de Sfapby/ococcus aureus, Streptococcus pueumou/ae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aerug/nosa, importantes fuentes de infecciones, se hacen resistentes a múttiptes fármacos y por to tanto son más difícites, cuando no imposibte de tratar:

- S. aureus es resistente a tos p-tactamos, quinotonas y ahora inctuso a vancomicina;

- S. pneunron/ae se está haciendo resistente a ta penicitina o a tos antibióticos quinotona e inctuso a tas nuevos macrótidos;

- Enferoccocc/ son resistentes a ta quinotona y a ta vancomicina y tos antibióticos p-iactamo son ineficaces en contra de estas cepas;

- Enferobacfenacea son resistentes a cefatosporina y a quinotona;

- P. aerug/nosa es resistente a p-tactamos y a quinotona.

Más aún, ta incidencia de cepas Gram negativas resistentes a múttiptes fármacos tates como tas Enferobacfedacea y ta Pseudomonas aemg/nosa, está constantemente aumentando y nuevos organismos emergentes tates como Ac/nefobacfer spp. y C. d//%c//e, que han sido seteccionados durante terapia con tos antibióticos actuatmente empteados, se están convirtiendo en un verdadero probtema en tas instataciones hospitatarias. Por to tanto, existe una importante necesidad médica de nuevos agentes antibacterianos que sotucionen tos bachos Gram negativos resistentes a múttiptes fármacos tates como A baumam?//, E. Co# productores de ESBL y especies Me&s/e//a y pseudomonas aerug/nosa (C//mca///7/ecf/ous D/seases (2006); 42657-68).

De manera adiciona), tos microorganismos que causan infecciones persistentes están siendo reconocidos cada vez más como agentes causantes o como cofactores de enfermedades crónicas severas tates como útceras pépticas o enfermedades coronarias.

Et documento n° WO 03/087098 describe, entre otros, compuestos de fórmuta genera) (A1)

AB(CH2)n

(Al)

NR^R"

en ta que

uno de Z\ Z^, Z^, z" y Z^ es N, uno es CR^ y e) resto son CH, o uno de z\ Z^, Z^, Z^ y Z^ es CR^ y et resto son

CH;

R^ y R^ pueden notabtemente ser seteccionados independientemente de hidrógeno, haiógeno y atcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, siempre que cuando z\ Z^, Z^, Z^ y Z^ son CR^ o CH, entonces R^ no sea hidrógeno; n es 0 o 1 y AB pueden representar notabtemente un radica) CR^R^-CR^R^ en e) que cada uno de R*\ R^, R^ y R^ es seteccionado independientemente de H; atcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; atquittio de 1 a 6 átomos de carbono; hato; triftuorometito; azido; atquito de 1 a 6 átomos de carbono; atquenito de 2 a 6 átomos de carbono; atcoxicarbonito de 1 a 6 átomos de carbono; atquitcarbonito de 1 a 6 átomos de carbono; atquenitoxicarbonito de 2 a 6 átomos de carbono; atquenitcarbonito de 2 a 6 átomos de carbono; hidroxi, amino o aminocarbonito que puede estar sustituido; atquenitsutfonito de 2 a 6 átomos de carbono; o aminosuifoniio de 1 a 6 átomos de carbono en et que et grupo amino está sustituido opcionatmente por atquito de 1 a 6 átomos de carbono o atquenito de 2 a 6 átomos de carbono; o R^ y R^ en conjunto representan un entace y R^ y R^ son ta) como se tes

define anteriormente;

puede ser hidrógeno, y.

R" puede ser un grupo -U-R^2 en ei cuai R 2 es un sistema (A) de aniüo carbocíciico o heterocíciico, bicíciico opcionaimente sustituido

que contienen hasta cuatro heteroátomos en cada aniüo en ei cuai ai menos uno de ios aniiios (a) y (b) es aromático,

X^ es C o N cuando forma parte de un aniüo aromático o CR cuando forma parte de un aniüo no aromático;

es N, NR^, O, S(0)x, CO o CR^ cuando forma parte de un aniüo aromático o no aromático, o puede adicionaimente ser CR^R^ cuando forma parte de un aniüo no aromático;

X^ y X^ son independientemente N o C;

es un grupo de eniace de 0 a 4 átomos, cada átomo de ios cuaies se seiecciona independientemente de N, NR^, O, S(0)x, CO y CR^ cuando forma parte de un aniüo aromático o no aromático o de manera adiciona) puede sèr CR^ V ^ cuando forma parte de un aniüo no aromático,

es un grupo de eniace de 2 a 6 átomos, siendo cada átomo de Y^ seieccionado independientemente de N, NR^, O, S(0)x, CO y CR^ cuando forma parte de un aniüo aromático o no aromático, o de manera adiciona) puede ser CR^R^ cuando forma parte de un aniüo no aromático; cada R^ puede ser notabiemente un hidrógeno; cada uno de R^ y R^ puede ser notabiemente un hidrógeno; cada x es independientemente 0, 1 o 2;

U es CO, SO2 o CH2; o

R^ también puede ser un grupo -X -X -X -X , en ei que grupo X -X -X^ puede, notabiemente ser CH2CH=CH o COCH=CH y X^" puede ser notabiemente un feniio sustituido uno a tres veces, en ei que ios sustituyentes son seieccionados notabiemente de átomos de haiógeno;

cuyos compuestos de ia fórmuia (A1) pueden ser empieados como antibacterianos.

Ei documento n° WO 2004/002992 describe, entre otros, compuestos de fórmuia generai (A2)

en ia que

ambos aniiios (x) y (y) pueden ser aromáticos,

puede ser un grupo de eniace de 3 átomos, en donde cada átomo puede ser seieccionado independientemente de N y CH,

Z^ puede ser un grupo de eniace de tres átomos, en donde cada átomo puede ser seieccionado independientemente de N y CH,

Z^ puede ser CH,

Z^ y Z^ pueden ambos ser átomos de carbono,

n es 0 o 1 y AB representan notabiemente un radica) CR^-CR^ en ei que cada uno de R^, R^, R^ y R^ se seiecciona independientemente de H; aicoxi de 1 a 6 átomos de carbono; aiquiitio de 1 a 6 átomos de carbono; haio; trifiuorometiio; azido; aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono; aiqueniio de 2 a 6 átomos de carbono; aicoxicarboniio de 1 a 6 átomos de carbono; aiquiicarboniio de 1 a 6 átomos de carbono; aiqueniioxicarboniio de 2 a 6 átomos de carbono; aiqueniicarboniio de 2 a 6 átomos de carbono; hidroxi, amino o aminocarboniio que pueden estar sustituidos; aiqueniisuifoniio de 2 a 6 átomos de carbono; o aminosuifoniio de 1 a 6 átomos de carbono en ei que ei grupo amino está sustituido opcionaimente con aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono o aiqueniio de 2 a 6 átomos de carbono; o R^ y R^ en conjunto representan un eniace y R^ y R^ son como se define anteriormente;

puede ser hidrógeno, y

puede ser un grupo -U-R^ en e! que U puede ser CHs y R 2 es un sistema (A) de aniiio carbocíciico o heterocíciico, bicíciico opcionaimente sustituido

5 que contiene hasta cuatro heteroátomos en cada aniiio en ei cuai ai menos uno de ios aniiios (a) y (b) es

aromático,

es C o N cuando forma parte de un aniiio aromático o CR^ cuando forma parte de un aniüo no aromático; es N, NR^, O, S(0)x, CO o CR^ cuando forma parte de un aniiio aromático o no aromático o adicionatmente puede ser CR^R^ cuando forma parte de un aniiio no aromático;

10 X^ es N, NR^, O, S(0)x, CO o CR^ cuando forma parte de un aniiio aromático o no aromático o adicionaimente

puede ser CR^R^ cuando forma parte de un aniiio no aromático;

es un grupo de eniace de 0 a 4 átomos, cada uno de ios cuates es seteccionado independientemente de N, NR^, O, S(0)x, CO y CR^ cuando forma parte de un aniiio aromático o no aromático o de manera adiciona) puede ser CR^R^ cuando forma parte de un aniiio no aromático,

15 es un grupo de eniace de 2 a 6 átomos, cada átomo de Y^ se setecciona independientemente de N, NR^, 0,

S(0)x, CO y CR^ cuando forma parte de un aniiio aromático o no aromático o de manera adiciona) puede ser CR^R^ cuando forma parte de un aniiio no aromático; cada R^ puede ser notabiemente un hidrógeno;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmuia I

en la que

R0 representa H u OH;

R1 representa aicoxi;

U y W representan N, V representa CH y R2 representa H o F, o U y V representan CH, W representa N y R2 representa H o F, o U y V representan N, W representa CH y R2 representa H, o U representa N, V representa CH, W representa CRa y R2 representa H;

Ra representa CH2OH o aicoxicarboniio;

A representa ei grupo CH=CH-B o un sistema D heterocíciico binuciear;

B representa un grupo feniio mono- o di-sustituido en ei que ios sustituyentes son átomos de halógeno; D representa bien ei grupo

en ei que

Z representa CH o N, y Q representa O o S,

O bien ei grupo

o una sai de tai compuesto.

2. Un compuesto de fórmuia ! de acuerdo con ia reivindicación 1, ei cuai también es un compuesto de fórmuia !p;

en ¡a que

representa a)cox¡;

U y W representan N, V representa CH y R^ representa H o F, o U y V representan CH, W representa N y R^ representa H o F, o U y V representan N, W representa CH y R^ representa H, o U representa N, V representa CH, W representa CR" y R^ representa H;

R^ representa CH2OH o aicoxicarboniio;

A representa e! grupo CH=CH-B o un sistema D heterocíciico binuciear;

B representa un grupo feniio mono- o di-sustituido en e! que ios sustituyentes son átomos de haiógeno; D representa ei grupo

en ei que

Z representa CH o N, y Q representa O o S;

o una sai de tai compuesto.

3. Un compuesto de fórmuia i de conformidad con ia reivindicación 1, en ei que R^ representa metoxiio; o una sai de tai compuesto.

4. Un compuesto de fórmuia i de conformidad con ia reivindicación 1, en ei que U y W representan N, V representa CH y R^ representa H o F; o una sai de tai compuesto.

5. Un compuesto de fórmuia i de conformidad con ia reivindicación 1, en ei que U y V representan CH, W representa N y R^ representa H o F;

o una sai de tai compuesto.

6. Un compuesto de fórmuia i de conformidad con ia reivindicación 1, en ei que U y V representan N, W representa CH y R^ representa H;

o una sai de tai compuesto.

7. Un compuesto de fórmuia i de conformidad con ia reivindicación 1, en ei que U representa N, V representa CH, W representa CR" y R^ representa H;

o una sai de tai compuesto.

8. Un compuesto de fórmuia i de acuerdo con ia reivindicación 1 o 2, en ei que A representa ei grupo CH=CH-B; o una sai de tai compuesto.

9. Un compuesto de fórmuia i de acuerdo con ia reivindicación 1 o 2, en ei que A representa ei sistema D heterocíciico binuciear;

o una sai de tai compuesto

10. Un compuesto de fórmuia i de acuerdo con ia reivindicación 1, en ei que ios dos sustituyentes diferentes de hidrógeno en ias posiciones 1 y 4 dei aniiio de ciciohexiio son de configuración frans y en ei que ios grupos amino e

hidroxüo son de configuración syn como se representa en ¡a estructura ia

Ri

o una sai de tai compuesto.

11. Un compuesto de fórmuia i de acuerdo con ia reivindicación 1, seieccionado de ios siguientes compuestos:

6-(trans-(4-[(1R)-1-am¡no-2-(6-metox¡-[1,5]naftirid¡n-4-¡l)-et¡l]-ciclohexilamino}-metil)-4H-p¡rido[3,2- b][1,4]tiazin-3-ona;

6-(&*ans-[4-[(1S)-1-am¡no-2-(6-metox¡-[1,5]naft¡r¡d¡n-4-¡i)-et¡!]-c¡c!ohex¡!am¡no}-met¡!)-4H-p¡r¡do[3,2- b][1,4]tiazin-3-ona;

6-(&ans-[4-[(1 R*,2R*)-1-amino-2-hidrox¡-2-(6-metoxi-[1,5] naftiridin-4-il)-etil]-ciclohexilamino}- metii)-4H-pir¡do[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

frans-[4-[1-am¡no-2-(6-metox¡-[1,5]naftiridin-4-il)-et¡l]-c¡clohexil}-[3-(2,5-d¡fluoro-fenil)-alil]-am¡na;

metiiéster de ácido 8-[2-amino-2-trans-(4-[(E)-3-(2,5-difiuoro-fen¡l)-alilamino]-ciclohex¡l}-et¡l]-2- metoxi-quinoiin-5-carboxíiico;

[8-(2-amino-2-frans-{4-[3-(E)-(2,5-difluoro-fenil)-alil-amino]-c¡clohex¡l}-et¡l)-2-metoxi-quinolin-5-il]-

metanol;

6-(frans-{4-[1-am¡no-2-(3-metoxi-quinoxal¡n-5-¡l)-et¡l]-c¡clohexilamino}-metil)4H-pirido[3,2- b][1,4]tiazin-3-ona;

6-(c/s-{4-[1-am¡no-2-(3-metox¡-qu¡noxalin-5-¡!)-et¡i]-c¡ciohex¡!am¡no}-met¡!)-4H-p¡r¡do[3,2- b][1,4]tiazin-3-ona;

6-(frans-{4-[1-amino-2-(6-metox¡-[1,5]nañ¡r¡d¡n-4-il)-et¡l]-c¡clohexilam¡no}-metil)-4H-p¡r¡do[3,2- b][1,4]oxazin-3-ona;

frans-6-({4-[1-am¡no-2-(3-f]uoro-6-metox¡-qu¡nol¡n-4-¡l)-etil]-c¡clohex¡lam¡no}-met¡!)-4H-p¡r¡do[3,2- b][1,4]tiazin-3-ona;

c/s-6-({4-[1-am¡no-2-(3-f]uoro-6-metox¡-quinol¡n-4-¡l)-et¡l]-c¡clohex¡lam¡no}-met¡l)-4H-p¡r¡do[3,2- b][1,4]tiazin-3-ona;

frans-{4-