Derivado de triazol para uso en el tratamiento del dolor neuropático y de la fibromialgia.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I-b) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del dolor seleccionado entre el dolor neuropático y la fibromialgia:

**Fórmula**

donde:

R1b es arilo que puede estar substituido;

R2b es alquilo C1-6;

R3b es alquilo C1-6;

R4b es alquilo C1-6 o cicloalquilo; y

el Anillo Ab es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar substituido.

Derivado de triazol para uso en el tratamiento del dolor neuropático y de la fibromialgia Campo técnico

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que es útil como agente terapéutico para el dolor, en particular, para el dolor neuropático o la fibromialgia.

Técnica anterior

Existen diversas clasificaciones del dolor, pero, en términos de duración o naturaleza, éste puede ser clasificado en dolor agudo, que tiene una función como sistema de alarma biológica, y dolor crónico, en el que normalmente se sobrepasa el tiempo necesario para la curación de las enfermedades, pero continúa habiendo quejas de dolor. Según las causas, el dolor puede ser clasificado en tres tipos principales, es decir, dolor nociceptivo, dolor neuropático y dolor psicogénico. El dolor neuropático se refiere a un dolor crónico no tratable que se produce como resultado de una disfunción del sistema nervioso periférico o central. Como ejemplos típicos de dolor neuropático, se incluyen el dolor asociado a la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética, el dolor de la región lumbar y el dolor de piernas, la neuralgia del trigémino, el dolor del cáncer, el dolor prolongado posoperatorio o postraumático, el dolor inducido por lesión de la médula espinal, el dolor talámico, el dolor derivado de la esclerosis múltiple, un síndrome de dolor regional complejo (SDRC), el dolor de miembros fantasma, el dolor neuropático relacionado con el VIH y similares. Existen muchos puntos confusos acerca del mecanismo de aparición de la enfermedad, pero se cree que está inducida por un disparo anormal persistente de los nervios sensoriales o similar. Como ejemplos típicos de dolor neuropático, se incluyen alodinia, hiperalgesia, hiperestesia y similares. Estos síntomas exhiben un dolor característico, que se expresa por "quemazón", "cosquilleo", "sensación de descarga eléctrica" o similares.

Se sabe que los analgésicos antiinflamatorios no esteroideos, que son efectivos para el dolor nociceptivo común, son ineficaces para el dolor neuropático, e incluso analgésicos narcóticos, tales como la morfina y similares, no funcionan bien para el dolor neuropático (Documento no de patente 1). Como método de tratamiento para el dolor neuropático, se han usado tratamientos neuroquirúrgicos, tales como el bloqueo de nervios, la estimulación eléctrica epidural espinal y similares, un antidepresivo (Documento no de patente 2), un antiepiléptico (Documento no de patente 3) y similares, pero no se ha establecido un método de tratamiento seguro y efectivo. En los últimos años, se han lanzado al mercado nuevos fármacos, tales como la pregabalina, que es un ligando para una subunidad a28 de un canal de calcio dependiente del voltaje, pero sus índices de eficacia no son tan altos y aparecen problemas de efectos colaterales, tales como somnolencia, mareos y similares. Dado que aún no se ha establecido un método de tratamiento seguro y efectivo para el dolor neuropático, existe una gran demanda de desarrollo de un agente terapéutico superior que tenga menos efectos colaterales y una eficacia suficiente.

La fibromialgia tiene un síntoma central de dolor crónico insoportable por todo el cuerpo y es una enfermedad de dolor crónico que va acompañada de una variedad de síntomas asociados, tales como insomnio, fatiga sistémica, síntomas depresivos y similares. Los síntomas de la fibromialgia son muy variados. Los síntomas de dolor de la fibromialgia se caracterizan por ir acompañados de dolor crónico en tejidos profundos, tales como los tejidos musculares, y dolor durante el masaje de presión con los dedos. Además, la fibromialgia va con frecuencia asociada a alodinia, tal como alodinia al tacto y alodinia fría, o a hiperalgesia térmica. Además, en comparación con pacientes con otras enfermedades que cursan con dolor (dolor neuropático, artritis reumatoide, osteoartritis, dolor agudo tras una operación y similares), los pacientes con fibromialgia tienen mayores índices de asociación con síntomas acompañantes, incluyendo trastornos afectivos, tales como depresión, ansiedad y similares, sensación de fatiga, trastornos del sueño, síndrome del intestino irritable y similares. Para otras enfermedades que cursan con dolor, el trastorno orgánico o el trastorno funcional que causa dolor está claro en cierto grado, mientras que, para los pacientes con fibromialgia, las causas responsables del dolor no están claras. Según el American College of Rheumatology, se definen los criterios diagnósticos para la fibromialgia como historia de dolor generalizado con una duración de al menos tres meses y dolor presente en al menos 11 de 18 puntos sensibles en todo el organismo (ligamentos, tendones, músculos y similares en contacto con los huesos) (Documento no de patente 4). Estos criterios diagnósticos son claramente diferentes de los de otras enfermedades que cursan con dolor. Es decir, la fibromialgia es una enfermedad crónica que está presente independientemente y que es claramente diferente de otras enfermedades que cursan con dolor desde los puntos de vista de los síntomas, las causas del dolor, los criterios diagnósticos y similares.

En los últimos años, se ha indicado que, agentes entre los que se incluyen la pregabalina (Documento no de patente 5), la duloxetina, que es un IRSN (inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina) (Documento no de patente 6), el pramipexol, que es un agonista de la dopamina (Documento no de patente 7) y similares, reducen significativamente desde el punto de vista estadístico las puntuaciones de los síntomas de dolor de pacientes con fibromialgia en comparación con un grupo de placebo, pero los efectos de estos agentes son limitados. Aún hay que establecer un método de tratamiento seguro y efectivo para la fibromialgia y, por lo tanto, existe una gran demanda de desarrollo de un agente terapéutico superior que tenga menos efectos colaterales y una eficacia suficiente.

El glucocorticoide es una hormona que causa trastornos metabólicos, tales como hiperglucemia, resistencia a la Insulina, obesidad, hiperlipemia, hipertensión y similares, y no sólo es producida por las glándulas adrenales, sino que también se convierte a partir de la forma inactiva en la forma activa a nivel tisular y actúa a través de su receptor.

La 1 ip-h¡drox¡esteroide deshidrogenasa (11P-HSD) es una enzima que cataliza esta conversión, y se conoce la presencia de dos subtipos de la misma. La 1 ip-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11P-HSD1) es una enzima que convierte la forma inactiva en la forma activa y tiene una gran expresión en el hígado, y la 11 p- hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (11P-HSD2) es una enzima que convierte la forma activa en la forma inactiva y tiene una gran expresión en el riñón. La 11P-HSD1 tiene un amplio espectro de especificidad de substrato (Documento no de patente 8), pero su relación con glucocorticoides es bien conocida. Como se ha indicado, por ejemplo, que un ratón con gen eliminado para la 11P-HSD1 exhibe una mejor tolerancia a la glucosa, un menor nivel de triglicéridos en sangre y un mayor nivel de HDL-colesterol (Documento no de patente 9), y que un inhibidor no selectivo de la 11P-HSD, la carbenoxolona, mejora la disminución de la secreción de insulina en células p pancreáticas de ratón causada por la adición de glucocorticoide en forma inactiva (Documento no de patente 1), se espera que un inhibidor selectivo de la 11P-HSD1 inhiba la conversión en la forma activa del glucocorticoide, y por lo tanto inhiba la acción del glucocorticoide en los tejidos, y, como resultado de ello, se curen anormalidades metabólicas, tales como la hiperglucemia, la resistencia a la insulina, la obesidad, la hiperlipemia, la hipertensión y similares, inducidas por glucocorticoides (Documento de patente 1).

La 11P-HSD1 se expresa también en el sistema nervioso central, tal como el cerebro y la médula espinal (Documentos no de patente 11 y 12). Dado que se han indicado una acción de mejora de la memoria del lenguaje mediante administración de un inhibidor no selectivo de la 11P-HSD a un paciente con diabetes de tipo II (Documento no de patente 12) y una acción de mejoramiento de trastornos de la cognición en ratones viejos con gen eliminado para la 11P-HSD1 (Documento no de patente 13) y similares, se espera que el inhibidor selectivo de la 11P-HSD1 inhiba la acción de los glucocorticoides en el cerebro a través de la inhibición de la conversión en una forma activa de los glucocorticoides, y, como resultado de ello, se curen los trastornos de la cognición inducidos por glucocorticoides (Documento de patente 1). También se espera que el inhibidor de la 11P-HSD1 tenga un efecto de mejoramiento de, además de la demencia, enfermedades... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula (l-b) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del dolor seleccionado entre el dolor neuropático y la fibromialgla:

N-N

R

N

(I-b)

donde:

R1b es arllo que puede estar substituido;

R2b es alquilo Ci-6¡

R3b es alquilo Ci-6¡

R4b es alquilo C1.6 o clcloalquilo; y

el Anillo Ab es arllo o heteroarllo, cada uno de los cuales puede estar substituido.

2. Un compuesto o sal del mismo para uso según la Reivindicación 1, que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (l-c) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

h3c ch3 A4c

(I-c)

donde:

R1c es fenilo substituido con halógeno;

R4c es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo; y

el Anillo Ac es fenilo substituido con halógeno o -C()NH2.

3. Un compuesto o sal del mismo para uso según la Reivindicación 2, donde el Anillo Ac es fenilo que está substituido con -C()NH2 en la posición 4 y puede además estar substituido con halógeno.

4. Un compuesto o sal del mismo para uso según la Reivindicación 2, donde el Anillo Ac es fenilo substituido con halógeno.

5. Un compuesto o sal del mismo para uso según la Reivindicación 1, que es seleccionado entre los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:

3-(2-bromo-4-fluorofen¡l)-4-met¡l-5-[1-metil-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)et¡l]-4H-1,2,4-triazol, 3-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1,2,4-triazol, 3-(2-clorofenil)-4-metil-5-[1 -metil-1 -(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-4H-1,2,4-triazol, 3-[1-(4-cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)-1-met¡let¡l]-5-(2-clorofenil)-4-met¡l-4H-1,2,4-triazol, 3-[1-(4-cloro-2,6-d¡fluorofenox¡)-1-metiletil]-5-(2-cloro-4-fluorofenil)-4-met¡l-4H-1,2,4-tr¡azol,

3- (2-f I u o rofe n i I )-4-meti l-5-