Cristal de sal de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida o de su solvato, y procedimientos para producir estos.

Forma cristalina A y C de metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6- quinolincarboxamida,

en la que la forma cristalina A tiene picos de difracción a ángulos de difracción (2θ ± 0,2º) de 9,65º y 18,37º, y en la que la forma cristalina C tiene picos de difracción a ángulos de difracción (2θ ± 0,2º) de 14,20º y 17,59º en una difracción de rayos X de polvo medida según el "Método de Difracción de Rayos X de Polvo" descrito en la Farmacopea Japonesa, 14ª Edición, Ensayo General, utilizando el equipo y la condición como se describe en la descripción.

Cristal de sal de 4-(3-cloro-4-(c¡cloprop¡laminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxl-6-qu¡nol¡ncarboxam¡da o de su solvato, y procedimientos para producir estos

Campo técnico

La presente invención se refiere a una forma cristalina de la sal de metanosulfonato de 4-(3-cloro-4- (cicloprop¡laminocarbonil)am¡nofenox¡)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, y a un procedimiento para preparar la misma.

Técnica antecedente

Se sabe que 4-(3-cloro-4-(cicloprop¡lam¡nocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida (nombre adicional: 4-[3-cloro-4-(N-ciclopropilure¡do)fenox¡]-7-metoxiquinolin-6-carboxamida) muestra una excelente inhibición de la angiogénesis como un producto en forma libre, como se describe en el Ejemplo 368 del Documento 1 de Patente. También se sabe que la 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida muestra una potente acción inhibidora para c-Kit cinasa (Documento 1 no de Patente, Documento 2 de Patente).

Sin embargo, ha existido la necesidad largamente sentida de la provisión de un inhibidor de c-Kit cinasa o de un inhibidor de la angiogénesis que tenga utilidad elevada como medicamento y características superiores en términos de propiedades físicas y farmacocinética en comparación con el producto en forma libre de 4-(3-cloro-4- (c¡cloprop¡lam¡nocarbon¡l)am¡nofenox¡)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.

[Documento 1 de Patente] WO 2/32872 [Documento 2 de Patente] WO 24/8462

[Documento 1 No de Patente] 95th Annual Meeting Proceedings, AACR (American Association for Cáncer Research), Volumen 45, páginas 17-171, 24.

Descripción de la invención

Problemas a resolver por la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma cristalina de la sal de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metox¡-6-quinolincarboxamida o el solvato de la sal que tiene utilidad elevada como medicamento, y un procedimiento para prepararlos.

Medios para resolver los problemas

La presente invención se define en las reivindicaciones anejas. Las materias objeto que no están englobadas por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención.

A fin de lograr el objeto anterior, la presente descripción proporciona lo siguiente:

<1> Una forma cristalina de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida, en la que dicho compuesto cristalino es el hidrocloruro de dicho compuesto, el hidrobromuro de dicho compuesto, el p- toluenosulfonato de dicho compuesto, el sulfato de dicho compuesto, el metanosulfonato de dicho compuesto o el etanosulfonato de dicho compuesto, o el solvato de dicha sal;

<2> Una forma cristalina del metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6- quinolincarboxamida o el solvato dicha sal;

<3> Una forma cristalina del etanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6- quinolincarboxamida o el solvato de dicha sal;

<4> Una forma cristalina del metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6- quinolincarboxamida;

<5> Una forma cristalina del hidrato de metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7- metoxi-6-quinolincarboxamida;

<6> Una forma cristalina del solvato de dimetilsulfóxido

(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;

<7> Una forma cristalina del solvato de ácido acético

(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida;

<8> Una forma cristalina del etanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)amlnofenoxi)-7-metoxi-6- quinolincarboxamlda;

<9> Una forma cristalina del solvato de dimetilsulfóxido de etanosulfonato de 4-(3-cloro-4- (c¡clopropilam¡nocarbonll)am¡nofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxam¡da;

<1> Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± ,2°) de 9,65° y 18,37° en una difracción de rayos X de polvo;

<11> Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene picos a desplazamientos químicos de alrededor de 162,4 ppm, alrededor de 128, ppm, alrededor de 12,3 ppm y alrededor de 9,9 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<11 -1 > Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene un pico a un desplazamiento químico de alrededor de 162,4 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<11 -2> Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene un pico a un desplazamiento químico de alrededor de 128, ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<11 -3> Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene un pico a un desplazamiento químico de alrededor de 12,3 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<11 -4> Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene un pico a un desplazamiento químico de alrededor de 9,9 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<12> Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene bandas de absorción a números de onda de 1161 ± 1 cm'1 y 144 ± 1 cm'1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<12-1 > Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene una banda de absorción a un número de onda de 1161 + 1 cm'1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<12-2> Una forma cristalina según <4> (Forma A) que tiene una banda de absorción a un número de onda de 144 ± 1 cm'1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<13> Una forma cristalina según <4> (Forma B) que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± ,2°) de 5,72° y 13,84° en una difracción de rayos X de polvo;

<14> Una forma cristalina según <4> (Forma B) que tiene bandas de absorción a números de onda de 168 ± 1 cm'1 y 918 ± 1 cm'1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<14-1 > Una forma cristalina según <4> (Forma B) que tiene una banda de absorción a un número de onda de 168 ± 1 cm'1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<14-2> Una forma cristalina según <4> (Forma B) que tiene una banda de absorción a un número de onda de 918 ± 1 cm'1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<15> Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± ,2°) de 14,2° y 17,59° en una difracción de rayos X de polvo;

<16> Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene picos a desplazamientos químicos de alrededor de 16,2 ppm, alrededor de 126,6 ppm, alrededor de 15,6 ppm y alrededor de 7,8 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<16-1 > Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene un pico a un desplazamiento químico de alrededor de 16,2 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<16-2> Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene un pico a un desplazamiento químico de alrededor de

126.6 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<16-3> Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene un pico a un desplazamiento químico de alrededor de

15.6 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<16-4> Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene un pico a un desplazamiento químico de alrededor de 7,8 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido de 13C;

<17> Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene bandas de absorción a números de onda de 1324 ± 1 cm'1 y 579 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<17-1 > Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene una banda de absorción a un número de onda de 1324 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<17-2> Una forma cristalina según <4> (Forma C) que tiene una banda de absorción a un número de onda de 579 ± 1 cm'1 en un espectro de absorción de infrarrojo;

<18> Una forma cristalina según <5> (Forma F) que tiene picos... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina A y C de metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)am¡nofenoxi)-7-metox¡-6- quinolincarboxamida, en la que la forma cristalina A tiene picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± ,2°) de 9,65° y 18,37°, y en la que la forma cristalina C tiene picos de difracción a ángulos de difracción (2 ± ,2°) de 14,2° y 17,59° en una difracción de rayos X de polvo medida según el "Método de Difracción de Rayos X de Polvo" descrito en la Farmacopea Japonesa, 14a Edición, Ensayo General, utilizando el equipo y la condición como se describe en la descripción.

2. La forma cristalina A según la reivindicación 1, que tiene picos a desplazamientos químicos de 162,4 ppm, 128, ppm, 12,3 ppm y 9,9 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en el estado sólido de 13C medido utilizando el equipo y las condiciones de medida como se describen en la descripción.

3. La forma cristalina A según la reivindicación 1, que tiene bandas de absorción a números de onda de 1161 ± 1 cm'1 y 144 ± 1 cm'1 en un espectro de absorción de infrarrojo medido según el método ATR como se describe en la Farmacopea Japonesa 14a Edición, Ensayos Generales, usando FT-IR Spektrum-One con un intervalo de medida de 4-4 cm'1 y una resolución de 4 cm'1.

4. La forma cristalina C según la reivindicación 1, que tiene picos a desplazamientos químicos de 16,2 ppm, 126,6 ppm, 15,6 ppm y 7,8 ppm en un espectro de resonancia magnética nuclear en el estado sólido de 13C medido utilizando el equipo y las condiciones de medida como se describen en la descripción.

5. La forma cristalina C según la reivindicación 1, que tiene bandas de absorción a números de onda de 1324 ± 1 cm"1 y 579 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción de infrarrojo medido según el método ATR como se describe en la Farmacopea Japonesa 14a Edición, Ensayos Generales, usando FT-IR Spektrum-One con un intervalo de medida de 4-4 cm"1 y una resolución de 4 cm'1.

6. Un procedimiento para preparar una forma cristalina A de metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-

(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida como se define en la reivindicación 1, que comprende una etapa de mezclar 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-

quinolincarboxamida, un disolvente y ácido metanosulfónico para disolver, en el que el disolvente es metanol, etanol o 2-propanol.

7. Un procedimiento para preparar una forma cristalina A de metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-

(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida como se define en la reivindicación 1, que comprende una etapa de mezclar 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-

quinolincarboxamida, ácido acético y ácido metanosulfónico para disolver, y una etapa de añadir un disolvente pobre a la mezcla, en el que el disolvente pobre es metanol o etanol.

8. Un procedimiento para preparar una forma cristalina C de metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-

(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida como se define en la reivindicación 1, que comprende una etapa de calentar una forma cristalina del solvato de dimetilsulfóxido de metanosulfonato de 4-(3- cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida.

9. Un procedimiento para preparar una forma cristalina C metanosulfonato de 4-(3-cloro-4-

(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida como se define en la reivindicación 1, que comprende una etapa de humedecer una forma cristalina B de metanosulfonato de 4-(3-cloro-4- (ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolincarboxamida que tiene picos de difracción a ángulos de difracción de (2 ± ,2°) de 5,72° y 13,84° en una difracción de rayos X de polvo medida según el "Método de Difracción de Rayos X de Polvo" descrito en la Farmacopea Japonesa, 14a Edición, Ensayo General, utilizando el equipo y la condición como se describe en la descripción, y bandas de absorción a números de onda de 168 ± 1 cm"1 y 918 ± 1 cm"1 en un espectro de absorción de infrarrojo medido según el método ATR como se describe en la Farmacopea Japonesa 14a Edición, Ensayos Generales, usando FT-IR Spektrum-One con un intervalo de medida de 4-4 cm"1 y una resolución de 4 cm"1.

1. Una composición farmacéutica oral seleccionada del grupo que consiste en comprimido, polvo, gránulo, cápsula y tableta, que comprende la forma cristalina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, para tratar cáncer que expresa c-Kit cinasa excesiva o una c-Kit cinasa mutante, angioma, neovascularización retiniana, retinopatía diabética, una enfermedad inflamatoria, o aterosclerosis, o para inhibir metástasis del cáncer.

12. El compuesto de la reivindicación 1 para tratar cáncer según la reivindicación 11, en el que el cáncer es un cáncer pancreático, un cáncer gástrico, un cáncer de colon, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer de pulmón, un cáncer renal, un tumor cerebral, un cáncer de la sangre o un cáncer ovárico.

13. El compuesto de la reivindicación 1 para tratar una enfermedad inflamatoria según la reivindicación 11, en el que la enfermedad inflamatoria es artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis o reacción de hipersensibilidad

retrasada.