Conjugados que tienen una unión degradable y reactivos poliméricos útiles en la preparación de tales conjugados.

Reactivo polimérico de fórmula V:Fórmula

en la que:

POLY1 es un primer poli(etilenglicol) que tiene un peso molecular en el intervalo de más de 5.

000 Daltons a 100.000 Daltons;

POLY2 es un segundo poli(etilenglicol) que tiene un peso molecular en el intervalo de más de 5.000 Daltons a 100.000 Daltons;

X1 es un primer resto espaciador;

X2 es un segundo resto espaciador;

H es un átomo de hidrógeno ionizable;

R1 es H o un radical orgánico;

R2 es H o un radical orgánico;

(a) es o bien cero o bien uno;

(b) es o bien cero o bien uno;

Re1, cuando está presente, es un primer grupo de alteración de electrones;

Re2, cuando está presente, es un segundo grupo de alteración de electrones; y

(FG) es un grupo funcional que puede reaccionar con un grupo amino de un principio activo para formar una unión degradable.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10184832.

Solicitante: NEKTAR THERAPEUTICS.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 455 Mission Bay Boulevard South Suite 100 San Francisco CA 94158 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MCMANUS,Samuel, BENTLEY,MICHAEL, CULBERTSON,SEAN.

Fecha de Publicación: 25 de Febrero de 2015.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K47/48
A61P3/10 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
C07C323/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
C07D213/70 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de azufre.
C07K14/605 C07 […] › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Glucagones.

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Fragmento de la descripción:

Conjugados que tienen una unión degradable y reactivos poliméricos útiles en la preparación de tales conjugados

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere en general a reactivos poliméricos útiles en proporcionar un conjugado que tiene una unión degradable entre un polímero y otro resto. Además, la invención se refiere, entre otras cosas, a conjugados de los reactivos poliméricos, a métodos para sintetizar los reactivos poliméricos y a métodos para conjugar los reactivos poliméricos con principios activos y otros restos.

Antecedentes de la invención Los científicos y médicos se enfrentan a varios retos en sus intentos por desarrollar principios activos en formas adecuadas para su administración a un paciente. Los principios activos que son polipéptidos, por ejemplo, a menudo se administran por medio de inyección en lugar de por vía oral. De esta forma, el polipéptido se introduce en la circulación sistémica sin exponerse al entorno proteolítico del estómago. Sin embargo, la inyección de polipéptidos tiene varios inconvenientes.

Por ejemplo, muchos polipéptidos tienen una semivida relativamente corta, necesitando de ese modo inyecciones repetidas, que a menudo resultan incómodas y dolorosas. Además, algunos polipéptidos pueden provocar una o más respuestas inmunitarias con la consecuencia de que el sistema inmunitario del paciente intenta destruir o neutralizar de otro modo el polipéptido inmunogénico. Naturalmente, una vez que el polipéptido se ha destruido o neutralizado de otro modo, el polipéptido no puede ejercer su actividad farmacodinámica pretendida. Por tanto, la administración de principios activos tales como polipéptidos a menudo resulta problemática incluso cuando estos agentes se administran mediante inyección.

Se han logrado algunos éxitos al abordar los problemas de administración de principios activos por medio de inyección. Por ejemplo, conjugar el principio activo con un polímero soluble en agua ha dado como resultado conjugados de polímero-principio activo que tienen inmunogenicidad y antigenicidad reducidas. Además, estos conjugados de polímero-principio activo a menudo tienen semividas enormemente aumentadas en comparación con sus homólogos no conjugados como resultado del aclaramiento disminuido a través del riñón y/o la degradación enzimática disminuida en la circulación sistémica. Como resultado de tener una semivida mayor, el conjugado de polímero-principio activo requiere una dosificación menos frecuente, lo que a su vez reduce el número global de inyecciones dolorosas e incómodas visitas a un profesional sanitario. Además, los principios activos que eran sólo ligeramente solubles demuestran un aumento significativo en la solubilidad en agua cuando se conjugan con un polímero soluble en agua.

Debido a su seguridad documentada, así como a su aprobación por la FDA tanto para uso tópico como interno, se ha conjugado polietilenglicol con principios activos. Cuando se conjuga un principio activo con un polímero de polietilenglicol o “PEG”, el principio activo conjugado se denomina de manera convencional “pegilado.” El éxito comercial de principios activos pegilados tales como interferón alfa-2a pegilado PEGASYS® (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) , interferón alfa-2b pegilado PEG-INTRON® (Schering Corp., Kennilworth, NJ) y PEG-filgrastim NEULASTA™ (Amgen Inc., Thousand Oaks, CA) demuestra que la administración de una forma conjugada de un 45 principio activo puede tener ventajas significativas con respecto al homólogo no conjugado. También se han pegilado moléculas pequeñas tales como diestearoilfosfatidiletanolamina (Zalipsky (1993) Bioconjug. Chem. 4 (4) :296-299) y fluorouracilo (Ouchi et al. (1992) Drug Des. Discov. 9 (1) :93-105) . Harris et al. han proporcionado una revisión de los efectos de la pegilación sobre productos farmacéuticos. Harris et al. (2003) Nat. Rev. Drug Discov. 2 (3) :214-221.

Pese a estos éxitos, la conjugación de un polímero con un principio activo para dar como resultado un fármaco relevante comercialmente es a menudo complicada. Por ejemplo, la conjugación puede dar como resultado que el polímero se una en o cerca de un sitio en el principio activo que es necesario para la actividad farmacológica (por ejemplo, en o cerca de un sitio de unión) . Tales conjugados pueden tener por tanto una actividad inaceptablemente 55 baja debido a, por ejemplo, los efectos estéricos introducidos por el polímero. Los intentos por reparar conjugados que tienen una actividad inaceptablemente baja pueden frustrarse cuando el principio activo tiene pocos o ningún otro sitio adecuado para la unión a un polímero. Por tanto, se han deseado alternativas de pegilación adicionales.

Un enfoque sugerido para solucionar éste y otros problemas es la “pegilación reversible” en la que se libera el principio activo nativo (o un resto que tiene actividad aumentada en comparación con el principio activo pegilado) . Por ejemplo, la publicación de solicitud de patente estadounidense n.º 2005/0079155 describe conjugados que usan uniones reversibles. Tal como se describe en esta publicación, pueden efectuarse uniones reversibles a través del uso de un resto de sustrato enzimático. Sin embargo, se ha señalado que los enfoques basados en la actividad enzimática dependen de la disponibilidad de enzimas. Véase Peleg-Schulman (2004) J. Med. Chem. 47:4897-4904.

Por tanto, se han descrito como deseables enfoques adicionales que no se basan en procesos enzimáticos para la degradación.

Uno de tales enfoques para la pegilación reversible describe un reactivo polimérico que comprende un resto de fluoreno al que se une un polímero ramificado usando química de maleimida. Véase id. Peleg-Schulman (2004) J. Med. Chem. 47:4897-4904 y el documento WO 2004/089280. El enfoque de síntesis usado para formar el reactivo polimérico descrito es complejo, requiriendo muchas etapas. Por consiguiente, son necesarios reactivos poliméricos alternativos que no requieran tales esquemas de síntesis complejos.

Otro enfoque de conjugación reversible se describe en la patente estadounidense n.º 6.514.491. Las estructuras descritas en esta patente incluyen aquellas en las que un polímero no peptídico, soluble en agua, se une a un grupo aromático a través de un único punto de unión. Aunque se proporcionan uniones degradables dentro del conjugado, existe la necesidad de proporcionar reactivos poliméricos todavía adicionales que puedan formar uniones degradables con un conjugado.

Por tanto, siguen siendo necesarios reactivos poliméricos adicionales útiles en proporcionar conjugados que tienen una unión degradable entre un polímero y otro resto. Además, sigue siendo necesario proporcionar una variedad de reactivos poliméricos útiles en proporcionar conjugados que tienen una variedad de tasas de liberación. Por tanto, la presente invención busca solucionar éstas y otras necesidades en la técnica.

Sumario de la invención En una o más realizaciones de la presente invención, se proporciona un reactivo polimérico de la siguiente fórmula:

en la que: POLY1 es un primer poli (etilenglicol) que tiene un peso molecular en el intervalo de más de 5.000 Daltons a 1000.000 Daltons;

POLY2 es un segundo poli (etilenglicol) que tiene un peso molecular en el intervalo de más de 5.000 Daltons a 1000.000 Daltons; X1 es un primer resto espaciador;

X2 es un segundo resto espaciador; Hα es un átomo de hidrógeno ionizable; R1 es H o un radical orgánico;

R2 es H o un radical orgánico;

(a) es o bien cero o bien uno;

(b) es o bien cero o bien uno;

Re1, cuando está presente, es un primer grupo de alteración de electrones;

Re2, cuando está presente, es un segundo grupo de alteración de electrones; y

(FG) es un grupo funcional que puede reaccionar con un grupo amino de un principio activo para formar una unión degradable, tal como una unión de carbamato.

En una o más realizaciones de la presente invención, se proporciona un conjugado que comprende la estructura: 55

POLY1 es un primer poli (etilenglicol) que tiene un peso molecular en el intervalo de más de 5.000 Daltons a 1000.000 Daltons;

POLY2 es un segundo poli (etilenglicol) que tiene un peso molecular en el intervalo de más de 5.000 Daltons a 1000.000 Daltons;

X1 es un primer resto espaciador; 10 X2 es un segundo resto espaciador;

Hα es un átomo de hidrógeno ionizable;

R1 es H o un radical orgánico R2 es H o un radical orgánico;

(a) es o bien cero o bien uno; 20

(b) es o bien cero o bien uno;

Re1, cuando está presente, es... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Reactivo polimérico de fórmula V:

en la que:

POLY1 es un primer poli (etilenglicol) que tiene un peso molecular en el intervalo de más de 5.000 Daltons a 10 100.000 Daltons;

POLY2 es un segundo poli (etilenglicol) que tiene un peso molecular en el intervalo de más de 5.000 Daltons a 100.000 Daltons;

X1 es un primer resto espaciador;

X2 es un segundo resto espaciador;

H es un átomo de hidrógeno ionizable;

R1 es H o un radical orgánico;

R2 es H o un radical orgánico;

(a) es o bien cero o bien uno;

(b) es o bien cero o bien uno;

Re1, cuando está presente, es un primer grupo de alteración de electrones;

Re2, cuando está presente, es un segundo grupo de alteración de electrones; y

(FG) es un grupo funcional que puede reaccionar con un grupo amino de un principio activo para formar una unión degradable.

2. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, en el que cada poli (etilenglicol) tiene un peso molecular promedio en peso en el intervalo de desde aproximadamente 6.000 Daltons hasta aproximadamente 100.000 Daltons.

3. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, en el que el primer resto espaciador se selecciona del grupo que consiste en -C (O) -NH-CH2CH2, -CH2-CH2-NH-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-NH-C (O) -, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-C (O) -, -NH-C (O) -CH2-CH2-, -CH2-CH2-C (O) -NH-, -NHC (O) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-CH, -, -CH2-CH2-CH2-CH2-C (O)

NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -, -C (O) CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -C (O) -CH2-CH2-, -CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2

CH2-CH2-C (O) -, NH-CH2-CH2- (OCH2CH2) 1-3-NH-C (O) -, -C (O) -NH- (CH2-CH2O) 1-3-CH2-CH2-NH-, -C (O) -NH-CH2-CH2- (OCH2CH2) 1-3-NH-C (O) -, -C (O) -NH- (CH2CH2O) 1-3-CH2-CH2-NH-C (O) -, -NH-C (O) -CH2-, -CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-O-, -O-CH2-C (O) -NH-, -CH2-CH2-NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-CH2-CH2-O-, -C (O) -NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-CH2-O-y -O-CH2-CH2-NH

C (O) -, y el segundo resto espaciador se selecciona del grupo que consiste en -C (O) -NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-NH-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-NH-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-NH-C (O) -, -C (O) -NH-, -NH-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH-C (O) -, -NH-C (O) -CH2-CH2-, -CH2-CH2-C (O) -NH-, NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C (O)

NH-, NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2

CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-

CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-

C (O) -NH-, NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -C (O) -CH2

CH2-, -CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-

CH2-CH2-C (O) -, -C (O) -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-C (O) -, -NH-CH2-CH2- (OCH2-

CH2) 1-3-NH-C (O) -, -C (O) -NH- (CH2CH2O) 1-3-CH2-CH2-NH-, -C (O) -NH-CH2-CH2- (OCH2CH2) 1-3-NH-C (O) -,

-C (O) -NH- (CH2CH2O) 1-3-CH2-CH2-NH-C (O) -, -NH-C (O) -CH2-, -CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-O-, -O-CH2-

C (O) -NH-, -CH2-CH2-NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-CH2-CH2-, -O10 CH2-CH2-NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-, -NH-C (O) -CH2-CH2-CH2-C (O) -NH-CH2-CH2-O-, -C (O) -NH-CH2-

CH2-, -CH2-CH2-NH-C (O) -, -C (O) -NH-CH2-CH2-O-y -O-CH2-CH2-NH-C (O) -.

4. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, en el que R1 es H y R2 es H.

5. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, en el que el grupo funcional que puede reaccionar con un grupo amino de un principio activo se selecciona del grupo que consiste en carbonatos de N-succinimidilo, 1-benzotriazolilo, imidazol, imidazol, haluros y fenolatos.

6. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, en el que el grupo funcional que puede reaccionar con un 20 grupo amino es un carbonato de N-succinimidilo.

7. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, en el que (a) es cero y (b) es cero.

8. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, en el que (a) es uno, (b) es cero y el primer grupo de

alteración de electrones se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo inferior, arilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alcoxilo, ariloxilo, alquiltio, ariltio, CF3, -CH2CF3, -CH2C6F5, -CN, -NO2, -S (O) R, -S (O) Ar, -S (O2) R, -S (O2) Ar, -S (O2) OR, -S (O2) OAr, -S (O2) NHR, -S (O2) NHAr, -C (O) R, -C (O) Ar, -C (O) OH y -C (O) NHR, en los que Ar es arilo y R es H o un radical orgánico.

9. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en y

en las que, para cada estructura, cada (n) es de desde 136 hasta 2050. 40 10. Reactivo polimérico según la reivindicación 1, de fórmula: