Compuestos biocidas de boronoftalida.

Un compuesto para uso terapéutico, el compuesto tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (IIb):

**Fórmula**

en donde

R7b es un elemento seleccionado de H, metilo, etilo y fenilo;

R10b es un elemento seleccionado de H, OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o no sustituido, fenilalquiloxi sustituido o no sustituido, feniltio sustituido o no sustituido y fenilalquiltio sustituido o no sustituido; y

R11b es un elemento seleccionado de H, OH, NH2, SH, metil, fenoxi sustituido o no sustituido, fenilalquiloxi sustituido o no sustituido, feniltio sustituido o no sustituido y fenilalquiltio sustituido o no sustituido en donde el término "alquilo" es un grupo alquilo de C1-C10;

en donde los sustituyentes para los varios grupos alquilo enumerados son seleccionados de: -OR', ≥O, ≥NR', ≥N-OR', -NR'R", -SR', -halógeno, -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R' -CONR'R",-OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')≥NR"", -NR-C(NR'R")≥NR"', -S(O)R', -S(O)2R', - S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2 en un número que oscila de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical, y en donde R', R", R"' y R"" se refieren cada uno independientemente a grupos hidrógeno, heteroalquilo, arilo, alquilo, alcoxi, tioalcoxi o arilalquilo; y

en donde los sustituyentes para los varios grupos arilo enumerados son seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, -OR', ≥O, ≥NR', ≥N-OR', -NR'R", -SR', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", - OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"',-NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')≥NR"", -NR-C(NR'R")≥NR"', - S(O)R', -S(O)2R',-S(O)2NR'R", -NRSO2R', -CN y -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro(C1-C4)alcoxi, y fluoro(C1- C4)alquilo, en un número que oscila de cero al número total de valencias abiertas; y donde R', R", R"' y R"" son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo.

Compuestos biocidas de boronoftalida Antecedentes de la invención

Las infecciones de la uña y pezuña, conocidas como infecciones ungueales y/o periungueales, implican serios problemas en dermatología. Estas infecciones ungueales y/o periungueales pueden ser causadas por fuentes tales como hongos, virus, levaduras, bacterias y parásitos. La onicomicosis es un ejemplo de estas graves infecciones ungueales y/o periungueales y es causado por al menos un hongo. El tratamiento actual para las infecciones ungueales y periungueales se divide generalmente en tres categorías: la administración sistémica de la medicina; la extirpación quirúrgica de todo o parte de la uña o pezuña seguido por el tratamiento tópico del tejido expuesto; o la aplicación tópica de cremas convencionales, lociones, geles o soluciones, incluyendo frecuentemente el uso de vendajes para mantener estas formas de dosificación en el lugar de la uña o pezuña. Todos estos enfoques tienen inconvenientes importantes. La siguiente discusión está dirigida particularmente a los inconvenientes asociados con el tratamiento actual de las infecciones antifúngicas ungueales y/o periungueales.

La administración (oral) sistémica a largo plazo de un agente antifúngico para el tratamiento de la onicomicosis se requiere frecuentemente para producir un efecto terapéutico en el lecho de la uña. Por ejemplo, el tratamiento oral con el compuesto antifúngico ketoconazol típicamente requiere la administración de 200 a 400 mg/día durante 6 meses antes de que se realice algún beneficio terapéutico significativo. Tal terapia sistémica de largo plazo, dosis alta puede tener efectos adversos significativos. Por ejemplo, se ha informado que el ketoconazol puede tener efectos de toxicidad del hígado y reduce los niveles de testosterona en la sangre debido a los efectos adversos en los testículos. La complacencia del paciente es un problema con las terapias a largo plazo de este tipo, especialmente las que implican efectos adversos graves. Además, este tipo de terapia oral a largo plazo es un inconveniente en el tratamiento de un caballo u otros rumiantes afectados por las infecciones fungías de la pezuña. En consecuencia, los riesgos asociados con los tratamientos parentelas generan importante desincentivo en contra de su uso y la considerable falta de complacencia del paciente.

La extirpación quirúrgica de todo o parte de la uña seguido por tratamiento tópico también tiene severos inconvenientes. El dolor y el malestar asociados con la cirugía y la apariencia estética indeseable de la uña o lecho de la uña representan problemas significativos, particularmente para pacientes femeninas o aquellos de apariencia física más sensible. Generalmente, este tipo de tratamiento no es realista para los rumiantes tal como caballos.

La terapia tópica tiene problemas significativos también. Las formas de dosificación tópica tales como cremas, lociones, geles, etc., no pueden mantener el fármaco en contacto íntimo con el área infectada por períodos de tiempo terapéuticamente eficaces. Los vendajes se han usado para mantener los depósitos del fármaco en lugar de ser un Intento para mejorar la absorción del agente farmacéutico. Sin embargo los vendajes son gruesos, engorrosos, molestos y generalmente conducen a la pobre complacencia del paciente.

Soluciones antifúngicas tópicas formadoras de película hidrófila e hidrófoba se han desarrollado también. Estas formas de dosificación proporcionan un contacto mejorado entre el fármaco y la uña, pero las películas no son oclusivas. Las formulaciones tópicas para el tratamiento de la infección fúngica han tratado en gran parte de suministrar el fármaco al sitio objetivo (un lecho de uña infectada) por difusión a través de o a través de la uña.

La uña es más parecida al pelo que al estrato córneo con respecto a la composición química y permeabilidad. El nitrógeno es el componente principal de la uña lo que da fe a la naturaleza proteica de la uña. El contenido total de lípidos de la uña madura es 0.1-1.0%, mientras que el lípido del estrato córneo es aproximadamente 10% p/p. La uña es 100-200 veces más gruesa que el estrato córneo y tiene una muy alta afinidad y capacidad para la unión y retención de los fármacos antimicóticos. Como consecuencia poco o ningún fármaco penetra a través de la uña para llegar al sitio objetivo. Debido a estas razones la terapia tópica para las infecciones por hongos generalmente ha sido ineficaz.

Compuestos conocidos como potenciadores de la penetración o permeación son bien conocidos en la técnica para producir un aumento en la permeabilidad de la piel u otras membranas del cuerpo de un agente farmacológicamente activo. La permeabilidad aumentada permite un aumento en la velocidad a la cual el fármaco penetra a través de la piel y entra en la corriente sanguínea. Los potenciadores de la penetración han sido exitosos en superar la impermeabilidad de agentes farmacéuticos a través de la piel. Sin embargo, la capa delgada de estrato córneo de la piel, que es aproximadamente 10 a 15 células de espesor y está formada naturalmente por células que migran hacia la superficie de la piel desde la capa basal, ha sido más fácil de penetrar que las uñas. Además, los potenciadores de la penetración conocidos no han demostrado ser útiles para facilitar la migración del fármaco a través del tejido de la uña.

Las composiciones antimicrobianas para el control de infecciones bacterianas y fúngicas que comprenden un quelato de metal de 8-hidroxiquinolina y un ácido alquil benceno sulfónico han demostrado ser eficaz debido a la capacidad

aumentada del grupo oleófilo para penetrar las capas lipoides de micro-células. Sin embargo, los compuestos no aumentan eficazmente la capacidad de portar el antifúngico farmacéuticamente activo a través de la capa córnea o estrato córneo de la piel. Patente de los EE.UU. núm. 4,602,011, West y otros, 22 de jul. de 1986; patente de los EE.UU. núm. 4,766,113, West y otros, 23 de agosto de 1988.

US5880188 describe un método para la protección de un medio susceptible al ataque microbiano por el tratamiento del medio con un oxaboral o una sal de un oxaboral.

Por lo tanto, hay una necesidad en la técnica para compuestos que pueden penetrar eficazmente la uña. También hay necesidad en la técnica para compuestos que pueden tratar eficazmente las infecciones ungueales y/o periungueales. Estas y otras necesidades se abordan en la presente invención.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto para uso terapéutico, el compuesto definido en la reivindicación 1.

En un segundo aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica de la reivindicación 13.

En un tercer aspecto, la invención proporciona un compuesto como se enumera en la reivindicación 28.

En un cuarto aspecto, la invención proporciona una formulación de gel tópico como se enumera en la reivindicación 34.

En un quinto aspecto, la invención proporciona un uso de 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol o 5- (3,4-dicianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol como se menciona en las reivindicaciones 37 y 38.

Breve descripción de las figuras

FIG. 1 es una tabla de datos de concentración inhibitoria mínima (MIC) de CBO contra diversos hongos.

FIG. 2A muestra la concentración inhibitoria mínima (MIC) para C10, ciclopirox, terbinafina, fluconazol e itraconazol (fármacos en comparación) contra 19 cepas de prueba de hongos.

FIG. 2B muestra la concentración fungicida mínima (MFC) para C10, ciclopirox, terbinafina e itraconazol (fármacos en comparación) contra 2 cepas de prueba de hongos.

FIG. 3 muestra una comparación de C10 normalizado y equivalente de ciclopirox en cada parte de las muestras de placa de la uña después del tratamiento de 14 días

FIG. 4 muestra una comparación del equivalente de C10 y ciclopirox en la bola de algodón que sostiene las muestras de lecho después del tratamiento de 14 días.

FIG. 5 muestra los resultados de un placebo paraCIO (50:50 propilenglicol y acetato de etilo) aplicado por día durante cinco días. Se observó el tapete de crecimiento completo del organismo T. rubrum.

FIG. 6 muestra los resultados de una alícuota de 40 pL/cm2 de C10 10% p/v aplicada por día durante cinco días. Las zonas de inhibición (en el orden de las células mostradas en la figura) de 100%, 67%, 46%, 57%, 38% y 71% se observaron para el crecimiento de T. rubrum. La flecha verde indica la medición de la zona de inhibición.

FIG. 7 muestra los resultados de una alícuota de 40 pL/cm2 de C10 10% p/v de solución aplicada por... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso terapéutico, el compuesto tiene una estructura de acuerdo con la Fórmula (IIb):

en donde

R7b es un elemento seleccionado de H, metilo, etilo y fenilo;

R10b es un elemento seleccionado de H, OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o no sustituido, fenilalquiloxi sustituido o no sustituido, feniltio sustituido o no sustituido y fenilalquiltio sustituido o no sustituido; y

11b *

R es un elemento seleccionado de H, OH, NH2, SH, metil, fenoxi sustituido o no sustituido, fenilalquiloxi sustituido o no sustituido, feniltio sustituido o no sustituido y fenilalquiltio sustituido o no sustituido en donde el término "alquilo" es un grupo alquilo de C1-C10;

en donde los sustituyentes para los varios grupos alquilo enumerados son seleccionados de: -OR', =0, =NRI, =N-OR', -NR'R", -SR1, -halógeno, -OC(0)R\ -C(0)R', -C02R' -CONR'R",-OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR'-C(0)NR"R"1, -NR"C(0)2R,i -NR-C(NR,R"R",)=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(0)R\ -S(0)2R', - S(0)2NR'R", -NRSO2R1, -CN y -NO2 en un número que oscila de cero a (2m'+1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical, y en donde R1, R", R'" y R"" se refieren cada uno independientemente a grupos hidrógeno, heteroalquilo, arilo, alquilo, alcoxi, tioalcoxi o arilalquilo; y en donde los sustituyentes para los varios grupos arilo enumerados son seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, -OR1, =0, =NR\ =N-OR\ -NR'R", -SR', -OC(0)R', -C(0)R', -C02R\ -CONR'R", - OC(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR,-C(0)NR"R",,-NR"C(0)2R,, -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', - S(0)R', -S(0)2Ri,-S(0)2NR,R", -NRS02R', -CN y -N02, -R', -N3, -CH(Ph)2, fluoro(Ci-C4)alcoxi, y fluoro(Ci- C4)alquilo, en un número que oscila de cero al número total de valencias abiertas; y donde R', R", R'" y R"" son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo.

2. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R10b es un elemento seleccionado de OH, NH2, SH, halógeno, fenoxi sustituido o no sustituido, fenilalquiloxi sustituido o no sustituido, feniltio sustituido o no sustituido y fenilalquiltio sustituido o no sustituido.

3. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un elemento seleccionado de R10b y R11b es H y el otro elemento seleccionado de R10b y R11b es un elemento seleccionado de halo, metilo, y p- cianofeniloxi.

4. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R715 es H.

5. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R10b es fenoxi sustituido.

6. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R11b es H.

7. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que es un elemento seleccionado de 5-(4-

cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6- (3-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-clorofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(4-Cianobenciloxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(2-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1 -

benzoxaborol, 5-[4-(N,N-Dietilcarbamoil)fenoxi]-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 1,3-dihidro-1-hidroxi-5- [4-(morfolinocarbonil)fenoxi]-2,1-benzoxaborol, 5-(3,4-dicianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6- feniltio-1,3-dihidro-1 -hidroxi-2,1 -benzoxaborol, 6-(4-trifluorometoxifenoxi)-1,3-dihidro-1 -hidroxi-2,1 -

benzoxaborol, 6-(4-metoxifenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-metoxifeniltio)-1,3-dihidro-1- hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(3-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(4-Carboxifenoxi)-1- hidroxi-2,1-benzoxaborol, 1-hidroxi-5-[4-(tetrazol-1-il)fenoxi]-2,1-benzoxaborol.

8. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que es un elemento seleccionado de 5-(4- cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-

(3-cianofenox¡)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(2-c¡anofenoxi)-1,3-dihidro-1-h¡drox¡-2,1-benzoxaborol, 5-(3,4-d¡c¡anofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol y 5-(3-cianofenoxi)-1,3-d¡h¡dro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol.

9. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol.

10. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-(3,4-dicianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi- 2,1-benzoxaborol.

11. El compuesto para usar de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en una forma que es un elemento seleccionado de un hidrato con agua, un solvato con un alcohol, un aducto con un compuesto amino, y un aducto con un ácido.

12. Un compuesto para uso terapéutico, el compuesto se define por cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en donde la sal es una sal de adición básica obtenida al contactar la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada en un solvente Inerte adecuado.

13. Una formulación farmacéutica que comprende:

a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10;

y

b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 13, en donde dicho excipiente es un portador tópico farmacéuticamente aceptable

15. La formulación farmacéutica de la reivindicación 13 o reivindicación 14, en donde dicha formulación es un elemento seleccionado de una laca, loción, crema, gel, ungüento, barra, pasta, espuma, espuma modeladora y aerosol, opcionalmente en donde dicha formulación es un ungüento y además opcionalmente en donde el aerosol proporciona el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en una solución acuoso y/o alcohólica.

16. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15,en donde dicha formulación comprende adicionalmente uno o más elementos seleccionados de un emulsionante, emoliente, antioxidante, conservante, agente quelante, agente de neutralización, agente mejorador de la viscosidad, potenciador de la penetración, agente antiinflamatorio, vitamina, agente anti-envejecimiento , protector solar, y agente para el tratamiento de la acné, y/o en donde dicha formulación comprende adicionalmente un elemento seleccionado del grupo que consiste en un espesante, un portador en fase gel, incrementador de penetración de la uña, y un agente mejorador de la viscosidad.

17. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16,en donde dicha formulación comprende un agente quelante, opcionalmente en donde dicho agente quelante es seleccionado del grupo seleccionado de ácido cítrico, ácido etileno diamina tetraacético (EDTA), ácido et¡lengl¡col-b¡s(beta-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacét¡co (EGTA) y ácido 8-amino-2-[(2-amino-5-metilfenox¡)met¡l]-6-metoxiquinolina- N,N,N',N'-tetraacético, sal tetrapotásica (QUIN-2), y/o en donde dicho agente quelante está presente en una cantidad de entre 0.005% a 2% en peso.

18. La formulación farmacéutica de la reivindicación 17, en donde dicho agente quelante es ácido etileno diamina tetraacético.

19. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, en donde dicha formulación comprende un antioxidante, opcionalmente en donde dicho antioxidante es seleccionado del grupo que consiste en hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ascorbato sódico, ascorbato cálcico, palmitato ascórbico, hidroxianisol butilado, 2,4,5-trihidroxibutirofenona, 4-hidroximetil-2,6-di-terc-butilfenol, ácido eritórbico, goma guaiac, galato de propilo, ácido tiodipropiónico, tiodipropionato de dilaurilo, terc-butilhidroquinona y tocoferoles tales como vitamina E, y similares, que incluyen sales farmacéuticamente aceptables y ésteres de estos compuestos, opcionalmente en donde dicho antioxidante es hidroxitolueno butilado, y además opcionalmente en donde dicho antioxidante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.001 a 0.5 % en peso, de preferencia 0.05 a aproximadamente 0.5 % en peso, con mayor preferencia 0.1 %.

20. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19,en donde dicha formulación comprende petróleo o derivado de petróleo, y/o en donde dicha formulación comprende un elemento seleccionado de alcohol cetearílico, alcohol cetílico, alcohol estearíllco, cera emulsificante, monoestearato de gllcerilo, diestearato de gllcerllo, dlestearato de etilenglicol, triestearato de sorbitán, monoestearato de propllenglicol, monooleato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, monolaurato de dietilengllcol, monopalmitato de sorbitán, dloleato de sacarosa, estearato de sacarosa, lauril éter de polioxietileno, estearll éter de polioxietileno (2), estearll éter de polioxietileno (21), monoestearato de polioxietileno, monoestearato de polioxietileno sorbitán, monooleato de polioxietileno sorbitán, monolaurato de polioxietileno sorbitán y oleato de sodio, y/o en donde dicha formulación comprende monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, y/o en donde dicha formulación comprende cera, y/o en donde dicha formulación comprende alcohol, y/o en donde dicha formulación comprende alcohol y agua.

21. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 20, en donde dicha formulación comprende uno o más elementos seleccionados de etanol y propilenglicol.

22. La formulación farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende: aproximadamente 20% de propilenglicol; aproximadamente 70% de etanol y aproximadamente 10% de dicho compuesto; o aproximadamente 70% de etanol; aproximadamente 20% de poli(vinil metil éter-alt-monobutil éster de ácido maleico) y aproximadamente 10% de dicho compuesto, o aproximadamente 56% etanol; aproximadamente 14% agua; aproximadamente 15% poli(2-hidroxietil metacrilato); aproximadamente 5% sebacato de dibutilo y aproximadamente 10% de dicho compuesto, o aproximadamente 55% de etanol; aproximadamente 15% de acetato de etilo; aproximadamente 15% poli(acetato de vinilo); aproximadamente 5% de sebacato de dibutilo y aproximadamente 10% de dicho compuesto.

23. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21, en donde dicho compuesto está

presente en dicha formulación en una concentración de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15% p/v, opcionalmente, de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 12.5% p/v, opcionalmente, de

aproximadamente 1% a aproximadamente 5% p/v, opcionalmente, de aproximadamente 2% a aproximadamente 8% p/v, y opcionalmente, de aproximadamente 4% a aproximadamente 9% p/v.

24. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21,en donde dicho compuesto está presente en una forma que es un elemento seleccionado de un hidrato con agua, un solvato con un alcohol, un aducto con un compuesto amino, y un aducto con un ácido.

25. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24, en donde dicha formulación farmacéutica es para administración en un sitio que es la piel o la uña o el pelo o la piel que rodea la uña o la piel que rodea el pelo.

26. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 24, en donde la formulación farmacéutica se administra a un animal que es seleccionado del grupo que consiste de un humano, ganado, cabra, cerdo, oveja, caballo, vaca, toro, perro, conejillo de indias, gerbo, conejo, gato, pollo y pavo, en donde opcionalmente el animal es una humano.

27. La formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 26 que incluye además un agente farmacéuticamente eficaz adicional, en donde la formulación es una formulación farmacéutica tópica y en donde la formulación incluye además un agente anti-inflamatorio seleccionado del grupo que consiste de: bisabolol, Mentolato, dapsona, aloe e hidrocortisona.

28. Un compuesto que es un elemento seleccionado de 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-

(4-cianofenoxi)-1,3-d¡h¡dro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(3-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-clorofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(4-Cianobenciloxi)-1,3-dihidro-1 -hidroxi-2,1 -

benzoxaborol, 5-(2-cianofenoxi)-1,3-d¡h¡dro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-[4-(N,N-Dietilcarbamoil)fenoxi]-1,3- dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 1,3-di hidro-1 -hidroxi-5-[4-(morfolinocarbonil)fenoxi]-2,1-benzoxaborol, 5- (3,4-dicianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-feniltio-1,3-dihidro-1 -hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6- (4-trifluorometoxifenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-metoxifenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1- benzoxaborol, 6-(4-metoxifeniltio)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(3-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1- hidroxi-2,1 -benzoxaborol, 5-(4-Carboxifenoxi)-1 -hidroxi-2,1 -benzoxaborol, 1 -hidroxi-5-[4-(tetrazol-1 -il)fenoxij-

2,1-benzoxaborol.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, que es un elemento seleccionado de 5-(4-cianofenoxi)-1,3-

dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, 6-(3-cianofenoxi)- 1,3-dihidro-1 -hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(2-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1 -hidroxi-2,1-benzoxaborol, 5-(3,4-

d¡c¡anofenoxi)-1,3-dih¡dro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol y 5-(3-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1 -hidrox¡-2,1 - benzoxaborol.

30. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, que es 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1 -hidroxi-2,1 - benzoxaborol.

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, que es 5-(3,4-dicianofenoxi)-1,3-dihidro-1 -hidrox¡-2,1 - benzoxaborol.

32. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31 en una forma que es un elemento

seleccionado de un hidrato con agua, un solvato con un alcohol, un aducto con un compuesto amino, y un

aducto con un ácido.

33. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 28 a 31 en forma de una sal

farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en donde la sal es una sal de adición básica obtenida al

contactar la forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada en un solvente inerte adecuado.

34. Una formulación en gel tópica que comprende:

(a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10; y

(b) un portador en fase gel.

35. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 27 para la administración tópica.

36. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 a 27 para usar en el tratamiento de la inflamación.

37. El uso de 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar una formulación farmacéutica que comprende 5-(4-cianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en donde la sal es una sal de adición básica obtenida al contactar la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada en un solvente inerte adecuado.

38. El uso de 5-(3,4-dicianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para preparar una formulación farmacéutica que comprende 5-(3,4-dicianofenoxi)-1,3-dihidro-1-hidroxi-2,1-benzoxaborol, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y el excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en donde la sal es una sal de adición básica obtenida al contactar la forma neutra del compuesto con una cantidad suficiente de la base deseada en un solvente inerte adecuado.