Compuesto de benzoacepina soluble en agua y su composición farmacéutica.

Compuesto de benzoacepina representado por la fórmula general (1)**Fórmula**

o una sal del mismo

en el que R representa un átomo de hidrógeno,

un grupo hidroxilo protegido opcionalmente con un grupo protector, un grupo mercapto protegido opcionalmente con un grupo protector, o un grupo amino protegido opcionalmente con uno o dos grupos protectores; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

en el que el grupo protector para el grupo hidroxilo, y el grupo mercapto y el grupo protector de hidroxilo es seleccionado de entre los grupos C1-6 alquilo, grupos fenilo C1-6-alquilo, grupos ciano-C1-6-alquilo, y grupos C1-6- alquiloxicarbonilo-C1-6 alquilo; y

el grupo (o grupos) protector(es) del grupo amino es/son seleccionados a partir de grupos C1-6 alquilo que portan opcionalmente grupo (o grupos) hidroxilo:

y X que representa un átomo de oxígeno o uno de azufre.

Compuesto de benzoacepina soluble en agua y su composición farmacéutica Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de benzoacepina y a su composición farmacéutica. Antecedentes de la técnica

El tolvaptán, que se representa por la fórmula (2) siguiente, es un compuesto conocido, y que se da a conocer en, por ejemplo, la descripción detallada de la patente US n° 5.258.51 (Ejemplo 1199).

Se ha conocido que el tolvaptán es útil como un antagonista de la vasopresina que posee actividad acuarética (Circulation, 17, páginas 269-2696 (23)). Sin embargo, debido a su baja solubilidad en agua, el tolvaptán es problemático porque se absorbe escasamente por el conducto intestinal, y porque su forma de dosificación y vía de administración son limitadas, etc. Aunque se han llevado a cabo intentos para resolver estos problemas, como por ejemplo, que el tolvaptán puede administrarse en forma de una composición de una preparación sólida amorfa (publicación N° 1999-21241 de patente japonesa no examinada), en la aplicación del tolvaptán, su forma de dosificación y su vía de administración todavía permanecen limitadas.

La patente US n° 5.466.683 se refiere a un profármaco del agente antiepiléptico carbamacepína con una solubilidad acuosa aumentada, y describe los ásteres fosfato o sulfato del derivado 1-hidroxilo de carbamacepína.

Fleisher D. et al.: "Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996), páginas 115-13, describe una estrategia para mejorarla administración oral de medicamentos escasamente hidrosolubles mediante derivación química a un profármaco hidrosoluble. Como un posible ejemplo de progrupos solubilizantes para grupos hidroxilo, se proponen grupos éster fosfato.

Exposición de la invención

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo compuesto de benzoacepina, con el fin de mejorar la solubilidad del tolvaptán en el agua.

Se llevaron a cabo exhaustivas investigaciones para resolver el problema mencionado anteriormente, y, como resultado, se descubrió que cuando el tolvaptán está en forma de un compuesto éster fosfato, puede mejorarse de modo notable su solubilidad acuosa.

La presente invención se ha llevado a cabo basándose en este hallazgo.

Específicamente, esta invención proporciona los siguientes compuestos de benzoacepinas, y las composiciones que los contienen, tal como se describe en los Apartados 1 a 13, a continuación.

Apartado 1. Compuesto de benzoacepina representado por la fórmula general (1)

OH

(2)

o una sal del mismo

en el que R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente con un grupo protector, un grupo mercapto protegido opcionalmente con un grupo protector, o un grupo amino protegido opcionalmente con uno o dos grupos protectores; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector hidroxilo,

en el que el grupo protector para el grupo hidroxilo y el grupo mercapto y el grupo protector hidroxilo, se seleccionan a partir de grupos Cx alquilo, grupos fenil Ci-6-alquilo grupos ciano-Ci-6-alquilo y grupos Cx-alquiloxicarbonil-Cx- alquilo, y

los grupos protectores o el grupo protector del grupo amino está/están seleccionados a partir de grupos Ci.6-alquilo que portan opcionalmente grupo o grupos hidroxilo:

representando X un átomo de oxígeno o uno de azufre,

Apartado 2. Compuesto de benzoacepina según el apartado 1 o su sal, donde X es un átomo de oxígeno.

Apartado 3. Compuesto de benzoacepina según el apartado 1 o 2, o una sal del mismo, donde R es un grupo hidroxilo protegido opcionalmente con un grupo protector seleccionado a partir de grupos alquilo Ci_6, grupos fenil- alquilo Ci_6, grupos ciano-alquilo Cve, y grupos alquiloxicarbonilCi.6-alquilo Ci_6.

Apartado 4. Compuesto de benzoacepina según el apartado 1 ó 2, o una sal del mismo, en el que R es un átomo de hidrógeno, un grupo mercapto protegido opcionalmente con un grupo protector seleccionado a partir de grupos alquilo Ci-e, grupos fenil-alquilo Cx, grupos ciano-alquilo Ci-e, y grupos alquíloxicarbonil Ci_6-alquilo Ci_6, o un grupo amino protegido opcionalmente con uno o dos grupos protectores seleccionados a partir de grupos alquilo exportadores opcionalmente de un grupo o grupos hidroxilo.

Apartado 5. Compuesto de benzoacepina según cualquiera de los apartados 1, 2, 3 y 4, o una sal del mismo, en el que R1 es un grupo protector hidroxilo seleccionado a partir de grupos alquilo Ci.6l grupos fenilo-alquilo Cx, grupos ciano-alquilo Cx, y grupos alquiloxicarbonil Cx-alquilo Cx.

Apartado 6. Compuesto de benzoacepina según cualquiera de los apartados 1, 2 3 y 4, o una sal del mismo, en el que R1 es un átomo de hidrógeno.

Apartado 7. Compuesto de benzoacepina según el apartado 1 o una sal del mismo, donde X es un átomo de azufre.

Apartado 8. Compuesto de benzoacepina según el apartado 1 o una sal del mismo, donde X es un átomo de oxígeno, R es un grupo hidroxilo y R1 es un átomo de hidrógeno.

Apartado 9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzoacepina del apartado 1 o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Apartado 1. Composición farmacéutica según el apartado 9, para su utilización como vasodilatador, hipotensor, agente acuarético, PKD, o inhibidor de la agregación plaquetaria.

11. Composición de disolución acuosa que comprende un compuesto de benzoacepina del apartado 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Apartado 12. Composición de disolución acuosa según el apartado 11, que comprende un compuesto de benzoacepina del apartado 1, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con un tampón, agente isotonizante y disolvente para inyección, que se encuentra en forma de una inyección.

Apartado 13. Composición de disolución acuosa según el apartado 12, que incluye además un ajustador de pH.

Los ejemplos de grupos Ci-C6 alquilo y grupos C1-C6 alquilo en grupos fenil (C1-C6) alquilo, grupos ciano Ci-C6 alqullos, grupos Ci-C6-alquiloxicarbonil C1-C6 alquilo, y grupos Ci-C6 alquilos portadores opcionalmente de un grupo o grupos hidroxilo, incluyen grupos C1-C6 alquilos rectos o ramificados, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropllo, n-butilo, ¡sobutilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, isohexilo, 3-metilpentilo y similares.

Los grupos fenil (Ci-C6) alquilo preferidos, son, por ejemplo, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, trifilo, etc.

Los grupos ciano Ci-C6 alquilo preferidos son grupos alquilo Cx rectos o ramificados sustituidos con de uno a tres grupos ciano, por ejemplo, cianometilo, 2-cianoetilo, 1-, 2-, o 3-ciano-n-propilo, 1-, 2-, o 3-ciano-isopropilo, 1-, 2-, 3-, o 4-ciano-n-butilo, 1-, 2-, 3-, o 4-ciano ¡sobutilo, 1-, 2-, 3-, o 4-ciano-tert-butilo, 1-, 2-, 3-, o 4-ciano-sec-butilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-ciano-n-pentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-clano-lsopentllo, 1-, 2-,3-, 4-, o 5-clano-neopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-

ciano-n-hexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-ciano-isohexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-c¡ano-3-met¡lpent¡lo, y similares.

Los grupos Ci-C6 alquiloxicarbonilo Ci-C6 alquilo preferidos son grupos alquiloxicarbonilalquilo en los que la mitad alquiloxilo es un grupo alquiloxilo C-ue recto o ramificado, y la mitad alquila es un grupo alquilo Ci_6 recto o ramificado, por ejemplo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, n-propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, n-butoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, n-pentoxicarbonilmetilo, n-hexiloxicarbonilmetilo, 2- metoxicarboniletilo, 3-metoxicarbonilpropilo, 4-metoxicarbonilbutilo, 5-metoxicarbonilpentilo, 6-metoxicarbonilhexilo y similares.

Los grupos C1-C6 alquilos portadores opcionalmente de un grupo o grupos hidroxilo, preferentemente son grupos alquilo C-i-6 rectos o ramificados sustituidos opcionalmente con uno o tres grupos hidroxilo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, ¡sobutilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentllo, n-hexllo, ¡sohexllo, 3- metilpentilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-, 2-, ó 3-hidroxi-n-propilo, 1-, 2-, o 3-hidroxl-lsopropllo, 1-, 2-, 3-, o 4- hidroxi-n-butilo, 1-, 2-, 3-, o 4-hidroxi ¡sobutilo, 1-, 2-, 3-, o 4-hidroxi-tert-butilo, 1-, 2-, 3-, o 4-hldroxi-sec-butilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hidroxi-n-pentilo, 1-, 2-, 3- 4-, o 5- hidroxi-iso-pentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, o 5-hidroxl-neopentilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-hidroxi-n-hexilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, o 6-hidroxi-isohexilo, 1-, 2-,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de benzoacepina representado por la fórmula general (1)

R1

<1>

o una sal del mismo

en el que R representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo protegido opcionalmente con un grupo protector, un grupo mercapto protegido opcionalmente con un grupo protector, o un grupo amino protegido opcionalmente con uno o dos grupos protectores; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo;

en el que el grupo protector para el grupo hidroxilo, y el grupo mercapto y el grupo protector de hidroxilo es seleccionado de entre los grupos Ci.6 alquilo, grupos fenilo Ci.6-alquilo, grupos ciano-Ci^-alquilo, y grupos C1.6- alquiloxicarbonilo-Ci-6 alquilo; y

el grupo (o grupos) protector(es) del grupo amino es/son seleccionados a partir de grupos C-i-6 alquilo que portan opcionalmente grupo (o grupos) hidroxilo:

y X que representa un átomo de oxígeno o uno de azufre,

2. Compuesto de benzoacepina según la reivindicación 1 o sal del mismo, en el que X es un átomo de oxígeno.

3. Compuesto de benzoacepina según la reivindicación 1 o 2, o sal del mismo, en el que R es un grupo hidroxilo protegido opclonalmente con un grupo protector seleccionado de entre grupos alquilo C-i-6, grupos fenilo-alquilo C1.6, grupos clano-alquilo Ci-e, y grupos alquiloxicarbonil Ci-6-alquilo C-i-6.

4. Compuesto de benzoacepina según la reivindicación 1 o 2, o sal del mismo, en el que R es un átomo de hidrógeno, un grupo mercapto protegido opcionalmente con un grupo protector seleccionado de entre grupos alquilo Ci_6, grupos fenilo-alquilo Cve, grupos ciano-alquilo Ci_6, y grupos alquiloxicarbonil Ci.6-alqu¡lo C-i-6, o un grupo amino protegido opcionalmente con uno o dos grupos protectores seleccionados de entre grupos alquilo Ci_6 portadores opclonalmente de grupo(s) hldroxilo(s).

5. Compuesto de benzoacepina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 y 4, o sal del mismo, en el que R1 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de entre los grupos alquilo Ci-e, grupos fenilo-alquilo Ci_6, grupos ciano-alquilo Cve, y grupos alquiloxicarbonilo Ci_6-alquilo Ci.6.

6. Compuesto de benzoacepina según cualquiera de las reivindicaciones 1 2, 3 y 4, o sal del mismo, en el que R1 es un átomo de hidrógeno.

7. Compuesto de benzoacepina según la reivindicación 1 o sal del mismo, en el que X es un átomo de azufre.

8. Compuesto de benzoacepina según la reivindicación 1 o sal del mismo, en el que X es un átomo de oxigeno, R es un grupo hidroxilo, y R1 es un átomo de hidrógeno.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzoacepina según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un dlluyente y/o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

1. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, para su utilización como vasodilatador, hipotensor, agente acuarético, PKD, o inhibidor de la agregación plaquetaria.

11. Composición de disolución acuosa que comprende un compuesto de benzoacepina según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Composición de disolución acuosa según la reivindicación 11, que comprende un compuesto de benzoacepina según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un tampón, un agente isotonizante y un disolvente de inyección, y que se encuentra en forma de una inyección.

13. Composición de disolución acuosa según la reivindicación 12, que comprende además un ajustador de pH.