Composiciones y métodos para el blanqueamiento del ojo.

Uso de una composición para aumentar la blancura cosmética del ojo,

la composición comprende brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y entre 0,1 a 0,5 % en peso por volumen de cloruro de potasio, en donde dicha concentración de brimonidina está entre 0,01 % a 0,025 % en peso por volumen, y en donde el pH de dicha composición está entre 7,0 y 8.

Descripción Composiciones y métodos para el blanqueamiento del ojo Antecedentes de la invención Los receptores adrenérgicos median respuestas fisiológicas a las catecolaminas, norepinefrina y epinefrina, y son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que tienen siete dominios transmembránicos.

Estos receptores, que se dividen farmacológicamente en tipos de receptores -1, -2 y ß-adrenérgicos, se implican en diversas funciones fisiológicas que incluyen funciones de los sistemas cardiovascular y nervioso central. Los receptores -adrenérgicos median funciones excitatorias e inhibitorias: los receptores -1 adrenérgicos son típicamente receptores post-sinápticos excitatorios que generalmente median las respuestas en un órgano efector, mientras que los receptores -2 adrenérgicos se encuentran postsinápticamente, así como presinápticamente, donde ellos inhiben la liberación de neurotransmisores. Los receptores -adrenérgicos median, además, la constricción vascular.

Los receptores -2 adrenérgicos actualmente se clasifican en tres subtipos basado en su caracterización farmacológica y molecular: -2A /D (-2A en humano y -2D en rata) ; -2B; y -2C (Bylund y otros., Pharmacol. Rev. 46:121-136 (1994) ; y Hein y Kobilka, Neuropharmacol. 34:357-366 (1995) ) . Los subtipos -2A, -2B, y -2C aparecen para regular la contracción arterial y/o venular en algunos lechos vasculares, y los subtipos -2A y -2C median además la inhibición por retroalimentación de la liberación de norepinefrina de las terminaciones del nervio simpático.

El ojo humano tiene muchos receptores -2 adrenérgicos. Los agonistas de estos receptores pueden tener un efecto sobre la apariencia de un ojo, causando la reducción del tamaño del lumen de las arteriolas pobladas de receptores -2 y, particularmente, las arteriolas terminales. Esto puede resultar en vasoconstricción, y más particularmente en la reducción de tamaño del lumen de microvasos, lo que a su vez puede aumentar el grado de constricción de los microvasos por unidad de área de superficie, y por lo tanto, mejorar la apariencia cosmética de los ojos. Los ojos más blancos son tradicionalmente un símbolo social de ojos naturales sanos, e higiene y salud general excelente.

Aunque algunos compuestos pueden ser agonistas de ambos receptores -1 y -2, hay muchos compuestos que tienen actividad selectiva del agonista -2 , lo que significa que se unen preferentemente a receptores -2 adrenérgicos. Ellos incluyen la brimonidina (que se ha usado para reducir la presión intraocular en sujetos con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular) , guanfacina (que se ha usado para controlar la presión sanguínea alta) , dexmedetomidina (que se ha usado como un sedante, analgésico, simpaticolítico y ansiolítico) , y dopametilo (que se ha usado como un antihipertensivo adrenérgico de acción central) .

Sin embargo, los agonistas selectivos de receptores -2 adrenérgicos, cuando se usan a dosis convencionales de 0, 1 %

o superior, se asocian con una serie de efectos secundarios indeseables, tales como la hiperemia de rebote. Estos efectos se pueden asociar con una estimulación de intercambio de los receptores -1 adrenérgicos, como la selectividad de -2 es una relación de la actividad de los receptores -2/-1.

Así, existe una necesidad de nuevas composiciones y métodos que pueden mejorar la apariencia cosmética de los ojos mediante la obtención del blanqueamiento del ojo con efectos secundarios reducidos o eliminados.

El documento WO 2010/014552 se refiere a composiciones tópicas y en aerosol para inducir vasoconstricción con baja incidencia de hiperemia de rebote. Las composiciones comprenden agonistas altamente selectivos de los receptores alfa-2 adrenérgicos. Hong y otros.: "Effect of prophylactic brimonidine instillation on bleeding during strabismus surger y in adults" Am J Ophthalmol., 2007 Sep; 144 (3) :469-70 investiga los efectos de la instilación preoperatoria de 0, 15 % brimonidina-purite en el sangrado intraoperatorio y la hemorragia subconjuntival postoperatoria durante la cirugía de estrabismo en sujetos adultos.WO 01/60347 se refiere al uso de la brimonidina para el tratamiento del dolor ocular.US 2004/216749 se refiere a un método para minimizar el reflujo de sangre de una vena episcleral durante una cirugía ocular interna ab que incluye el avance de un aplicador de una cámara anterior a través de la malla trabecular hacia el canal de Schlemm, y administrar un agente vasoconstrictor a aproximadamente el canal de Schlemm para minimizar el reflujo de sangre. Las gotas oculares Alphagan® contienen tartrato de brimonidina al 0, 2 % p/v (2 mg/ml) . Este producto se indica para la reducción de la presión intraocular (IOP) elevada en sujetos con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular.

ABELSON M B y otros: "Tolerance and absence of rebound vasodilation following topical ocular decongestant usage." OPHTHALMOLOGY NOV 1984, vol. 91, núm. 11 describe que 0, 2 % nafazolina HCl y 0, 5 % tetrahidrozolina HCl tienen capacidad de blanqueamiento de ojos. Estos no producen vasodilatación de rebote.

Resumen de la presente invención La presente invención proporciona el uso de composiciones para aumentar la blancura cosmética de un ojo, y métodos para lograr el blanqueamiento cosmético del ojo que usan bajas concentraciones de brimonidina agonista selectivo del receptor -2 adrenérgico.

En la invención, la concentración de la brimonidina es de 0, 01 % a 0, 025 %; preferentemente de 0, 01 % a 0, 02 % en peso por volumen de la composición. En algunos aspectos, la composición puede contener además otros agonistas selectivos del receptor -2 adrenérgico seleccionados del grupo que consiste de apraclonidina, mivazerol, clonidina, alfa dopametilo, guanfacina, dexmedetomidina, (+) - (S) -4-[1- (2, 3-dimetil-fenil) -etil]-1, 3-dihidro-imidazol-2-tiona, 1-[ (imidazolidin-2-il) imino]indazol, y mezclas de estos compuestos.

Las composiciones y métodos de la invención se pueden usar para blanquear ojos sanos y/o para reducir la hiperemia en un ojo que se deba a una enfermedad o una afección. La reducción en el enrojecimiento y aumento adicional en la blancura se puede medir en una de las siguientes escalas, tales como la escala McMonnies/Chapman-Davies (MC-D) ; la escala del Instituto para la Investigación del Ojo (IER, anteriormente conocido como escala CCLRU) ; la escala Efron; y una escala validada de enrojecimiento bulbar (VBR) desarrollada en el Centro de Investigación de Lentes de Contacto. (The Use of Fractal Analysis and Photometr y to Estimate the Accuracy. of Bulbar Redness Grading Scales, Marc M. Schulze y otros, Investigative Ophthalmology and Visual Science, 2008; 49:1398-1406) . Alternativamente, la invención describe también una escala modificada que puede medir con mayor precisión la reducción en el enrojecimiento y el aumento adicional en la blancura.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 es una representación gráfica de los efectos de activar los receptores -1 adrenérgicos; La Figura 2 es una representación gráfica de los efectos de activar preferentemente los receptores -2 adrenérgicos; La Figura 3 es una representación visual de tres matices diferentes de blancura; La Figura 4A es una fotografía del ojo de un sujeto con hiperemia; La Figuras 4B-4D son fotografías de ojos de individuos sanos; La Figura 5 es una representación visual de la escala de "enrojecimiento" de la invención; La Figura 6A es una fotografía del ojo de un sujeto antes de la administración de 0, 025 % brimonidina; La Figura 6B es una fotografía del mismo ojo como en la Figura 6A después de la administración de 0, 025 %

brimonidina; La Figura 7 es una fotografía del ojo de un paciente infantil después de la administración de 0, 025 % brimonidina; La Figura 8 es una fotografía de los ojos de un sujeto, se administró 0, 025 % brimonidina en el ojo izquierdo; el ojo derecho es el control; La Figura 9 es una fotografía de los ojos de un sujeto, se administró 0, 025 % brimonidina en ambos ojos; La Figura 10 es una fotografía de los ojos de un sujeto, se administró 0, 025 % de brimonidina en el ojo derecho; el ojo izquierdo es el control;

La Figura 11A es una fotografía de fondo de ojos de un sujeto antes de la administración de 0, 025 % brimonidina en el ojo derecho; La Figura 11B es una fotografía de los ojos del mismo sujeto como en la Figura 11A; se administró 0, 025 % brimonidina en el ojo derecho; el ojo izquierdo es el control;

La Figura 12 es una fotografía de los ojos de un sujeto, se administró 0, 025 % brimonidina en el ojo derecho; el ojo izquierdo es el control; La Figura 13 es una fotografía de los ojos de un sujeto antes de la administración de 0,... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición para aumentar la blancura cosmética del ojo, la composición comprende brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y entre 0, 1 a 0, 5 % en peso por volumen de cloruro de potasio, 5 en donde dicha concentración de brimonidina está entre 0, 01 % a 0, 025 % en peso por volumen, y en donde el pH de dicha composición está entre 7, 0 y 8.

2. Un método para mejorar la apariencia cosmética de un ojo mediante el aumento de la blancura del ojo, que comprende administrar al ojo una cantidad eficaz de la composición definida en la reivindicación 1. 10