Composiciones oftálmicas y óticas de polímeros y oligómeros facialmente anfifílicos y sus usos.

Una composición oftálmica u ótica que comprende un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Composiciones oftálmicas y óticas de polímeros y oligómeros facialmente anfifílicos y sus usos Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones antimicrobianas de polímeros y oligómeros antimicrobianos facialmente anfifílicos, útiles para el tratamiento o prevención de infecciones oftálmicas y óticas. La presente invención también se refiere a métodos de uso de las composiciones para tratar y/o prevenir infecciones oftálmicas y óticas.

Antecedentes de la invención La resistencia bacteriana a fármacos es un problema de salud actual importante en todo el mundo. La multirresistencia se está viendo normalmente en una serie de patógenos humanos (véase, p. ej., Hiramatsu et al., J. Antimicrob. Chemother., 1998, 40, 311-313 y Montecalvo et al., Antimicro. Agents Chemother., 1994, 38, 13631367) , y la incidencia de infecciones hospitalarias resistentes a fármacos está creciendo a una velocidad rápida. Por ejemplo, en algunos hospitales de EE.UU., patógenos intrahospitalarios, como las especies E. faecium y Acinetobacter, han adquirido determinantes de multirresistencia y son prácticamente intratables con los agentes antimicrobianos actuales. La resistencia bacteriana ahora ha alcanzado proporciones de epidemia y se ha atribuido a una variedad de abusos de tratamientos con antibióticos, incluyendo el uso excesivo (Monroe et al., Curr. Opin. Microbiol., 2000, 3, 496-501) , administración inadecuada a niveles inferiores a los terapéuticos (Guillemot et al., JAMA, 1998, 279, 365-370) , y al uso indebido de antimicrobianos como promotores del crecimiento en alimentos para animales (Lathers, J. Clin. Pharmacol., 2002, 42, 587-600) . Además, la amenaza del bioterrorismo ha proporciona un impulso adicional al desarrollo de nuevas clases de antibióticos, en particular de aquellos contra los que sea difícil desarrollar cepas bacterianas resistentes.

La comunidad científica farmacéutica está respondiendo a este reto centrándose en el desarrollo de nuevos fármacos antibióticos. Sin embargo, la mayor parte de este trabajo se dirige a la síntesis de análogos de fármacos conocidos, tales como cefalosporinas y quinolonas, que aunque son potencialmente útiles para un tiempo corto, encontrarán también inevitablemente resistencia bacteriana y se convertirán en ineficaces. Por lo tanto, fármacos antimicrobianos terapéuticamente eficaces que actuaran por nuevos mecanismos proporcionarían un beneficio económico así como para la salud humana.

Se ha desarrollado una serie de miméticos no peptídicos de los péptidos antimicrobianos naturales que son polímeros, oligómeros y moléculas pequeñas compuestos de unidades estructurales no naturales. Véase, Tew et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2002, 99, 5110-5116; Arnt et al., J. Polym. Sci., Part A, 2004, 42, 3860-3864; y Liu et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 2004, 43, 1158-1162. Muchos de estos compuestos son significativamente más pequeños y más fáciles de preparar que los péptidos y miméticos de péptidos antimicrobianos naturales, teniendo el más corto de estos oligómeros pesos moleculares típicos de fármacos de tipo molécula pequeña. Tienen el mismo mecanismo de acción que la magainina, son muy potentes y tienen un amplio espectro de actividad, matando patógenos Gram positivos, Gram negativos y resistentes a antibióticos. Con respecto a los péptidos antimicrobianos, los miméticos no peptídicos son significativamente menos tóxicos hacia los eritrocitos humanos, mucho más baratos de preparar y más estables.

Véase, por ejemplo, las solicitudes de patente publicadas de EE.UU. nº US 2006-0041023 A1, US 2004-0202639 A1, US 2005-0287108 A1, y US 2006-0024264 A1, y patente de EE.UU. nº 7.173.102.

Hay una gran necesidad de composiciones mejoradas y métodos de tratamiento basados en el uso de antimicrobianos que sean más eficaces que los agentes existentes contra patógenos oftálmicos y óticos clave, y tengan menos tendencia al desarrollo de resistencia por estos patógenos. En particular, hay una gran necesidad de composiciones eficaces y métodos para el tratamiento de infecciones óticas, en especial infecciones bacterianas. El uso de antibacterianos orales para tratar infecciones óticas en niños ha limitado la eficacia y crea un grave riesgo de resistencia de los patógenos al agente antibacteriano administrado por vía oral.

Por lo tanto, siguen siendo necesarias composiciones antimicrobianas oftálmicas y óticas mejores, en particular, agentes antimicrobianos de amplio espectro, útiles para el tratamiento de infecciones oftálmicas y óticas que tienen tendencia al desarrollo de resistencia por los patógenos oftálmicos y óticos, y que sean eficaces en el tratamiento de patógenos oftálmicos y óticos que ya han desarrollado resistencia a agentes antimicrobianos existentes.

Resumen de lainvención La presente invención proporciona composiciones oftálmicas u óticas que comprenden un compuesto que tiene la fórmula:

** (Ver fórmula) **

conservante, un estabilizante, un antioxidante, un agente quelante o un tensioactivo.

La presente invención se dirige también a una composición oftálmica u ótica, que además comprende un medicamento adicional. El medicamento adicional se elige de un antibiótico, un agente antiinflamatorio, un agente anestésico, un agente antialérgico, un agente bloqueante de acetilcolina, un agonista adrenérgico, un agente bloqueante beta-adrenérgico, un agente antiglaucoma y un agente antihipertensivo.

El antibiótico se puede seleccionar de un aminoglucósido, una cefalosporina, una diaminopiridina, una fluoroquinolona, una sulfonamida y una tetraciclina. El antibiótico se selecciona en particular de amikacina, azitromicina, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cloranfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, domeclociclina, doxiciclina, eritromicina, gentamicina, mafenida, metaciclina, minociclina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxitetraciclina, polimixina B, pirimetamina, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tetraciclina, tobramicina y trimetoprim.

El agente antiinflamatorio puede ser un agente esteroideo, en particular seleccionado de dexametasona, rimexolona, prednisolona, fluorometolona, e hidrocortisona.

El agente antiinflamatorio puede ser un agente no esteroideo, en particular seleccionado de un inhibidor de la ciclooxigenasa de tipo I o tipo II, un antagonista de PAF, un inhibidor de PDE IV, y un inhibidor de la producción de citoquinas. El inhibidor de la ciclooxigenasa de tipo I o tipo II se puede seleccionar de diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco, suprofeno, nepafenaco, amfenaco, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, bromfenaco, ketoprofeno, meclofenamato, piroxicam, sulindaco, ácido mefanámico, diflusinal, oxaprozina, tolmetina, fenoprofeno, benoxaprofeno, nabumetona, etodolaco, fenilbutazona, aspirina, oxifenbutazona, tenoxicam, carprofeno, Vioxx, celecoxib y etodolaco. El antagonista de PAF se selecciona preferiblemente de apafant, bepafant, minopafant, nupafant y modipafant. El inhibidor de PDE IV se selecciona preferiblemente de ariflo, torbafilina, rolipram, filaminast, piclamilast, cipamfilina y roflumilast.

El agente antialérgico es preferiblemente pemirolast u olopatadina o un corticosteroide. El corticosteroide se selecciona preferiblemente de prednisolona, fluorometolona, loteprenol y dexametasona.

La invención también se refiere a un compuesto que tiene la fórmula:

** (Ver fórmula) **

La invención también se ocupa de una composición oftálmica u ótica, o un compuesto como se ha definido antes, para usar en el tratamiento de una infección bacteriana en un mamífero.

Descripción de realizaciones En otros aspectos de la presente invención, se proporciona el oligómero en las composiciones oftálmicas u óticas en forma de una sal aceptable (por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable) para tratar infecciones microbianas. Se pueden proporcionar sales de oligómeros para uso farmacéutico, o como un producto intermedio en la preparación de la forma farmacéutica deseada del oligómero. Una sal del oligómero que se considera que es aceptable es la sal de adición de ácido clorhídrico. Puesto que uno o más de los oligómeros descritos pueden ser poliiónicos, tales como una poliamina, la sal de oligómero aceptable se puede proporcionar en forma de un poli (hidrocloruro de amina) . Los ejemplos de otras sales aceptables incluyen, pero no se limitan a las que tienen cationes sodio, potasio o amonio, y/o las que tienen aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato, bisulfito, mesilato, esilato, napsidisilato, tosilato, besilato, ortofosfato, acetato, gluconato,... [Seguir leyendo]

1. Una composición oftálmica u ótica que comprende un compuesto que tiene la fórmula:

** (Ver fórmula) **

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 1, que está en forma de un líquido o sólido.

3. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 1, que está en forma de una solución, una suspensión, una emulsión, un gel o una pomada.

4. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 1, que además comprende un conservante, un estabilizante, un antioxidante, un agente quelante o un tensioactivo.

5. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 1, que además comprende un medicamento adicional.

6. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 5, en donde el medicamento adicional se selecciona de un antibiótico, un agente antiinflamatorio, un agente anestésico, un agente antialérgico, un agente bloqueante de acetilcolina, un agonista adrenérgico, un agente bloqueante beta-adrenérgico, un agente antiglaucoma y un agente antihipertensivo.

7. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 6, en donde el antibiótico se selecciona de un aminoglucósido, una cefalosporina, una diaminopiridina, una fluoroquinolona, una sulfonamida y una tetraciclina.

8. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 6, en donde el antibiótico se selecciona de amikacina, azitromicina, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cloranfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, domeclociclina, doxiciclina, eritromicina, gentamicina, mafenida, metaciclina, minociclina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxitetraciclina, polimixina B, pirimetamina, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tetraciclina, tobramicina y trimetoprim.

9. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 6, en donde el agente antiinflamatorio es un agente esteroideo.

10. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 9, en donde el agente esteroideo se selecciona de dexametasona, rimexolona, prednisolona, fluorometolona, e hidrocortisona.

11. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 6, en donde el agente antiinflamatorio es un agente no esteroideo.

12. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 11, en donde el agente no esteroideo se selecciona de un inhibidor de la ciclooxigenasa de tipo I o tipo II, un antagonista de PAF, un inhibidor de PDE IV, y un inhibidor de la producción de citoquinas.

13. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 12, en donde el inhibidor de ciclooxigenasa de tipo I o tipo II se selecciona de diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco, suprofeno, nepafenaco, amfenaco, indometacina, naproxeno, ibuprofeno, bromfenaco, ketoprofeno, meclofenamato, piroxicam, sulindaco, ácido mefanámico, diflusinal, oxaprozina, tolmetina, fenoprofeno, benoxaprofeno, nabumetona, etodolaco, fenilbutazona, aspirina, oxifenbutazona, tenoxicam, carprofeno, Vioxx, celecoxib y etodolaco.

14. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 12, en donde el antagonista de PAF se selecciona preferiblemente de apafant, bepafant, minopafant, nupafant y modipafant.

15. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 12, en donde el inhibidor de PDE IV se selecciona de ariflo, torbafilina, rolipram, filaminast, piclamilast, cipamfilina y roflumilast.

16. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 6, en donde el agente antialérgico es pemirolast u olopatadina.

17. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 6, en donde el agente antialérgico es un corticosteroide.

18. La composición oftálmica u ótica de la reivindicación 17, en donde el corticosteroide se selecciona de prednisolona, fluorometolona, loteprenol y dexametasona.

19. Un compuesto que tiene la fórmula:

** (Ver fórmula) **

20. Una composición oftálmica u ótica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o un compuesto según 10 la reivindicación 19, para usar en el tratamiento de una infección oftálmica u ótica bacteriana en un mamífero.