Composiciones farmacéuticas para terapia a corto plazo con glucocorticoides.

Composición farmacéutica que comprende uno o más glucocorticoides para su uso en el tratamiento de un trastorno que requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides,

en la que el trastorno que requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, crisis suprarrenal aguda, en la que la crisis suprarrenal aguda se refiere a una insuficiencia suprarrenal primaria, secundaria o terciaria, una reacción anafiláctica, una crisis de Addison, un estado asmático, una reacción a transfusión sanguínea, un edema cerebral, una reacción alérgica grave, asma aguda, anafilaxia aguda, choque septicémico, meningitis bacteriana aguda, infección aguda por VRS (virus respiratorio sincitial) con bronquiolitis en niños, niños con difteria aguda, mononucleosis con complicaciones (obstrucción de las vías respiratorias, trombocitopenia y anemia hemolítica), o tonsilitis/peritonsilitis;

caracterizada porque la composición se administra en la mucosa oral; y el uno o más glucocorticoides se absorben en la circulación sistémica; y se obtiene un rápido aumento en el nivel en suero de glucocorticoide hasta al menos el 20% de Cmáx en el plazo de 20 min tras la administración;

y porque la composición está en forma de una película, parche, oblea, gel, sobre o parche gingival;

comprendiendo dicha película, parche, oblea, gel, sobre o parche gingival hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de celulosa modificada, croscarmelosa, almidón modificado, poli(óxido de etileno), quitosano, gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucano, goma xantana, goma guar o poli-co-(metil vinil éter-anhídrido maleico), solos o en combinaciones de los mismos.

Composiciones farmacéuticas para terapia a corto plazo con glucocorticoides Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen glucocorticoides para su uso en situaciones de urgencia aguda en las que se requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides. Particularmente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que están diseñadas para administrarse por personas sin formación médica fuera de un hospital u otro entorno médico o clínico.

Antecedentes de la invención

Los glucocorticoides son esteroides importantes para el metabolismo intermedio, la función inmunitaria, el tejido musculoesquelético y conjuntivo así como el cerebro. La importancia de los glucocorticoides se entiende mejor en pacientes con deficiencia de glucocorticoides. En tales pacientes, la tasa de supervivencia a un año era sólo del 2% en los años 195 antes de la disponibilidad de terapia sustitutiva con glucocorticoides. El principal uso de los glucocorticoides en la práctica clínica empezó, sin embargo, con su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide en los años 194. Tanto los glucocorticoides naturales como los sintéticos se han empleado en la gestión de una amplia variedad de estados y desempeñan un papel crucial en muchos tratamientos de urgencia que implican trastornos alérgicos e inflamatorios.

Los glucocorticoides endógenos son esteroides producidos predominantemente en la corteza suprarrenal. El principal glucocorticoide en el organismo es el cortisol. La producción y secreción de cortisol se rige por un sistema complejo y altamente eficaz que incluye el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas suprarrenales, es decir el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA). La secreción de cortisol tiene un ritmo de liberación circadiano con valores pico por la mañana temprano y valores valle a medianoche. El eje HPA también se activa por varios factores de estrés físicos y psicológicos. Por tanto, en condiciones de estrés, tales como actividad física, fiebre, cirugía o estrés mental, se aumenta la concentración de cortisol sérico.

La deficiencia corticosuprarrenal da como resultado varios síntomas complejos que resultan de la deficiencia de actividad de hormona corticosuprarrenal. Puede ser de tipo primario como resultado de una enfermedad en la corteza suprarrenal, de tipo secundario (central) debido a la patología específica en el hipotálamo y/o la hipófisis, o de tipo terciario debido a un eje HPA suprimido tras tratamiento con alta dosis de glucocorticoide a largo plazo.

La aparición de insuficiencia corticosuprarrenal puede variar desde insidiosa hasta una situación aguda potencialmente mortal con grave déficit de sal y agua, que conduce a choque y muerte si no se trata rápida y adecuadamente.

La terapia de, por ejemplo, crisis suprarrenal aguda requiere que el uno o más glucocorticoides entren rápidamente (se absorban) en la circulación sistémica a un intervalo de concentración terapéuticamente eficaz (ventana terapéutica). Aunque un número de diversas composiciones farmacéuticas que contienen glucocorticoides ya están en el mercado, la mayoría de éstas no son adecuadas para el tratamiento de un trastorno que requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides ya que o bien dan como resultado una aparición demasiado lenta en la circulación sistémica (por ejemplo comprimidos convencionales) o bien un nivel en suero de glucocorticoides demasiado bajo, si lo hay (muchas composiciones farmacéuticas que contienen glucocorticoides están concebidas para el tratamiento local por ejemplo en la nariz o sobre la piel).

Hoy en día existen dos maneras de administrar glucocorticoides en urgencias médicas. Una es la vía parenteral en la que tiene que establecerse una infusión intravenosa (IV) o tiene que administrarse una inyección intramuscular (IM) profunda. Sin embargo, una desventaja de esta administración es que una vía IV puede ser difícil de establecer particularmente en pacientes con circulación periférica comprometida. Además, la administración parenteral requiere personal cualificado y por tanto se limita a ambulancias con personal bien capacitado y entornos intrahospitalarios.

La otra vía de administración es tradicionalmente mediante administración oral usando un comprimido de betametasona que puede disolverse en agua. Esta vía se usa principalmente en clínicas ambulatorias y para la automedicación de pacientes. Sin embargo, las desventajas son el tiempo de demora considerable cuando se prepara la disolución y el tiempo desde la ingestión hasta que se obtiene un nivel en suero significativo del fármaco. La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza habitualmente en el plazo de 1 a 3 horas tras la administración (Tmáx)- También se conoce ampliamente que el inicio de la absorción intestinal no puede ser antes de ,5 horas para estos productos de liberación inmediata oral de un fármaco rápidamente disuelto y rápidamente absorbido (un fármaco de clase I según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica de la FDA), siendo el vaciado gástrico muy variable tanto en el estado de ayuno como en el alimentado. Además, es obligatorio que el paciente esté consciente y tenga una capacidad inalterada de tragar la disolución puesto que una motilidad gastrointestinal débil da como resultado un retardo adicional en el vaciado gástrico y una absorción intestinal reducida (tanto velocidad como grado).

Ejemplos de tales administraciones orales problemáticas se obtienen en pacientes con laringitis aguda, pacientes con angustia grave debido a falta de aliento, niños con difteria o angioedema grave, y en pacientes con gastroenteritis en los que la absorción gastrointestinal es incierta.

Quintero et al. (1968) dan a conocer un estudio comparativo de administración oral de betametasona y administración sublingual de betametasona triturada. Quintero et al. concluyen que debe administrarse más betametasona por vía oral para obtener el mismo efecto en comparación con la administración sublingual y que el efecto sublingual se produce más rápidamente.

El documento WO 99/4898 da a conocer un comprimido sublingual que tiene un inicio rápido combinado de acción y efectos terapéuticos duraderos. El documento WO 99/4898 define una formulación sublingual que comprende un soporte sólido de gránulos compactados con una dureza obtenida mediante compactación de aproximadamente 3 kPa que puede disgregarse.

Por consiguiente, seria de gran ventaja terapéutica desarrollar composiciones farmacéuticas que permitan la autoadministración por parte de pacientes y la administración a pacientes por personas sin formación médica fuera de un hospital, clínica, ambulancia, entornos paramédicos o médicos similares y al mismo tiempo den como resultado un tratamiento suficiente de un trastorno que requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides (por ejemplo crisis suprarrenales agudas) proporcionando un rápido inicio de acción tras la administración. Además, también hay una necesidad de composiciones farmacéuticas que puedan administrarse a un paciente que, por ejemplo, esté inconsciente o de otra manera no pueda tragar una composición (por ejemplo un comprimido o disolución) y que no requiera personas con formación médica o no sea necesario realizar en un entorno médico.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. El contenido que no está abarcado por el alcance de las reivindicaciones no forma parte de la presente invención.

La presente invención satisface las necesidades descritas anteriormente proporcionando una composición farmacéutica que comprende uno o más glucocorticoides para la liberación sustancialmente inmediata, en la que al menos aproximadamente el 6% del uno o más glucocorticoides se libera de la composición en el plazo de los primeros 3 min tras el inicio de una prueba de disolución in vitro según la USP empleando el Aparato de Disolución de la USP n.° 2 (paleta), 5 rpm y un medio de disolución adecuado tal como, por ejemplo, agua, saliva simulada o fluido intestinal simulado sin enzimas, y en la que un nivel en suero de glucocorticoide de un sujeto de al menos el 2% de Cmáx se alcanza en el plazo de 2 min tras la administración de la composición a través de una mucosa del sujeto.

El aspecto más amplio de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende uno o más glucocorticoides para su uso en el tratamiento de un trastorno que requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides, en el que el trastorno que requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario,... [Seguir leyendo]

Composición farmacéutica que comprende uno o más glucocorticoides para su uso en el tratamiento de un trastorno que requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides, en la que el trastorno que requiere terapia a corto plazo con glucocorticoides es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmunitario, crisis suprarrenal aguda, en la que la crisis suprarrenal aguda se refiere a una insuficiencia suprarrenal primaria, secundaria o terciaria, una reacción anafiláctica, una crisis de Addison, un estado asmático, una reacción a transfusión sanguínea, un edema cerebral, una reacción alérgica grave, asma aguda, anafilaxia aguda, choque septicémlco, meningitis bacteriana aguda, infección aguda por VRS (virus respiratorio sincitial) con bronquiolitis en niños, niños con difteria aguda, mononucleosis con complicaciones (obstrucción de las vías respiratorias, trombocitopenia y anemia hemolítica), o tonsilitis/peritonsilitis;

caracterizada porque la composición se administra en la mucosa oral; y el uno o más glucocorticoides se absorben en la circulación slstémica; y se obtiene un rápido aumento en el nivel en suero de glucocorticoide hasta al menos el 2% de Cmáx en el plazo de 2 min tras la administración;

y porque la composición está en forma de una película, parche, oblea, gel, sobre o parche gingival; comprendiendo dicha película, parche, oblea, gel, sobre o parche gingival hldroxlpropilmetilcelulosa, hldroxletllcelulosa, hldroxlpropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcrlstalina, goma de celulosa modificada, croscarmelosa, almidón modificado, poli(óxido de etileno), qultosano, gelatina, alginato de sodio, pectlna, escleroglucano, goma xantana, goma guar o poli-co-(metll vinil éter-anhídrido maleico), solos o en combinaciones de los mismos.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición está en forma de una película.

Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en forma de dosificación unitaria.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la cantidad total del uno o más glucocorticoides expresados como hidrocortisona es de desde 1 hasta 2 mg.

Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende además uno o más agentes promotores de la bio/mucoadheslón seleccionados de un carbómero, un poli(óxido de etileno), un poli-co-(metil vinil éter/anhídrido maleico), mezclas de los mismos y un polisacárido.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5, en la que el polisacárido se selecciona del grupo que consiste en gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucano, goma xantana; goma guar, celulosa microcristalina, croscarmelosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxletllcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón moderadamente reticulado y quitosano.

Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la administración en la mucosa oral es una de administración bucal, administración sublingual, administración palatal y administración gingival.

Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la cantidad total del uno o más glucocorticoides expresados como hidrocortisona es de desde 1 hasta 175 mg tal como desde 1 hasta 15 mg, desde 1 hasta 1 mg, desde 1 hasta 75 mg, desde 1 hasta 7 mg, desde 1 hasta 6 mg, desde 5 hasta 5 mg, desde 5 hasta 4 mg o desde 1 hasta 3 mg.

Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el uno o más glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednlsona, metllprednisona, triamclnolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona o mezclas de los mismos, incluyendo ásteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, en la que la sal farmacéuticamente aceptable es un fosfato, un succinato, un lisinato, un acetato, un ciplonato, un valerato, un hemlsuccinato, un butirato o una sal de trometamol.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 en forma de dosificación unitaria, en la que el uno o más glucocorticoides son betametasona incluyendo ásteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad correspondiente a desde 1 hasta 2 mg.

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Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 en forma de dosificación unitaria, en la que el uno o más glucocorticoides son prednisolona incluyendo ásteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad correspondiente a desde 1 hasta 1 mg.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 en forma de dosificación unitaria, en la que el uno o más glucocorticoides son dexametasona incluyendo ásteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad correspondiente a desde ,1 hasta 6 mg.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 en forma de dosificación unitaria, en la que el uno o más glucocorticoides son fludrocortisona incluyendo ásteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad correspondiente a desde ,5 hasta 5 mg.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 en forma de dosificación unitaria, en la que el uno o más glucocorticoides son prednisona incluyendo ásteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad correspondiente a desde 1 hasta 5 mg.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 en forma de dosificación unitaria, en la que el uno o más glucocorticoides son metilprednisolona incluyendo ásteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad correspondiente a desde 2 hasta 2 mg.

Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 16, en la que el uno o más agentes promotores de la bio/mucoadhesión están presentes en una concentración de desde el ,1 hasta el 25% p/p.

Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente promotor de la disolución seleccionado del grupo que consiste en laurilsulfato de sodio, un polisorbato, un ácido biliar, una sal biliar, una sal de ácido cólico o ácido colánico, miristato de isopropilo, laurato de metilo, ácido oleico, alcohol oleílico, monoleato de glicerol, dioleato de glicerol, trioleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, dodecilsulfato de sodio y un éster de sorbitano.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 18, en la que el agente promotor de la disolución está presente en una concentración de desde el ,5 hasta el 5% p/p.

Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además un agente disgregante seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilalmidón, almidón natural, celulosa microcristalina y goma de celulosa.

Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, en la que el agente disgregante está presente en una concentración de desde el ,5 hasta el 1% p/p.

Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que va a administrarse a pacientes inconscientes o pacientes que de otro modo no pueden tragar comprimidos normales.