Composiciones farmacéuticas de doble acción basadas en superestructuras de antagonista/bloqueador de receptores de angiotensina (ARB) y receptor de endopeptidasa neutra (NEP).

Una forma de dosificación oral sólida en la forma de un comprimido,

que comprende:

(a) el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(petanoil{2"- (tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]-hemipentahidrato de trisodio en una concentración de 4% a 90% en peso de la composición; y

(b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la que

el compuesto está presente en una concentración de dosis de 100, 200 ó 400 mg correspondiente a la cantidad combinada respectiva de ácido libre de valsartán y éster etílico de ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-5-(3- carboxipropionilamino)-2-metil-petanoico en una relación 1:1 por forma de dosificación unitaria, y dicho comprimido es una formulación de liberación inmediata que exhibe un perfil de disolución in vitro, tal como cuando es medido mediante el método de paletas USP a aproximadamente 50 rpm en 900 ml de tampón de fosfato 0,05 M a pH 6,8 y 37 ± 0,5ºC, de forma que

después de 10 minutos, es liberado desde una media de 10% hasta una media de 100% (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

después de 20 minutos, es liberado desde una media de 30% hasta una media de 100% (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

después de 30 minutos, es liberado desde una media de 40% hasta una media de 100% (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Composiciones farmacéuticas de doble acción basadas en superestructuras de antagonista/bloqueador de receptores de angiotensina (ARB) y receptor de endopeptidasa neutra (NEP)

Campo de la invención La presente invención se refiere a una forma de dosificación oral sólida que comprende un agente terapéutico, por ejemplo, LCZ696. Esta composición farmacéutica puede ser preparada mediante un procedimiento de formulación en seco como un procedimiento de compresión o compactación directa para formar una forma de dosificación oral sólida.

Antecedentes de la invención Al angiotensina II es una hormona que provoca que los vasos sanguíneos se contraigan, lo que puede dar lugar a hipertensión y tensión sobre el corazón. Esta hormona interacciona con receptores específicos en la superficie de células dianas. Han sido identificados hasta ahora dos subtipos de receptores para angiotensina II, por ejemplo, AT1 y AT2. En los últimos tiempos, se ha hecho un gran esfuerzo para identificar sustancias que se unan al receptor AT1. Los bloqueadores de receptores de angiotensina (ARBs, antagonistas de angiotensina II) evitan que la angiotensina II se una a sus receptores en las paredes de los vasos sanguíneos, reduciendo así la presión sanguínea. Debido a la inhibición del receptor AT1, estos antagonistas pueden ser usados, por tanto, como antihipertensores o para el tratamiento del fallo cardíaco congestivo, entre otras indicaciones.

La endopeptida neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa; NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que se escinde de una diversidad de sustratos péptidos en el lado de amino de residuos hidrófobos [véase Pharmacol Rev, Vol. 45, pág. 87 (1993) ]. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero sin limitación, péptido natriurético atrial (ANP, también conocido como ANF) , péptido natriurético cerebral (BNP) , met-y leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A, endotelina-1 y sustancia P. El ANP es un potente agente vasodilatador y natriurético [véase la publicación J Hypertens, Vol. 19, pág. 1923 (2001) ]. La infusión de ANP en sujetos normales dio lugar a una mejora considerable y reproducible de la natriuresis y diuresis, incluidos aumentos de la excreción fraccionada de sodio, caudal urinario y grado de filtración glomerular [véase la publicación J Clin Pharmacol, Vo. 27, pág. 927 (1987) ]. Sin embargo, el ANP tiene una corta semivida en circulación y el NEP en las membranas de la coreza renal se ha mostrado que es la enzima principal responsable de degradar este péptido [véase la publicación Peptides, Vol. 9, pág. 173 (1988) ]. Por tanto, los inhibidores de NEP (inhibidores de endepepetidasa neutra, NEPi) deben aumentar los niveles den plasma de ANP y, por tanto, se espera que induzcan efectos natriuréticos y diuréticos.

Aunque hay sustancias, como los bloqueadores de receptores de angiotensina e inhibidores de endopeptidas, que pueden ser útiles en la regulación de la hipertensión, la hipertensión esencial es una enfermedad poligénica y no siempre es adecuadamente controlada mediante una monoterapia. Aproximadamente 333 millones de adultos en los países económicamente desarrollados y aproximadamente 65 millones de estadounidenses (1 de cada 3 adultos) tenían una presión sanguínea elevada en el año 2000 [véanse las publicaciones Lancet, Vol. 365, pág. 217 (2005) ; e Hypertension, Vol. 44, pág. 398 (2004) ]. La enfermedad vascular de hipertensión prolongada e incontrolada conduce finalmente a una diversidad de cambios patológicos en los órganos dianas, como el corazón y el riñón. La hipertensión sostenida puede conducir también a una aparición aumentada de apoplejía.

Un compuesto o combinación de acción dual, en particular un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de acción, o un profármaco relacionado o, en particular, un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de acción, a saber, un antagonista de receptor de angiotensina y un inhibidor de endopeptidasa neutra, han sido descritos en las solicitudes de patentes de EE.UU. nº 60/735.093, presentada el 9 de noviembre de 2005; 60/735.541 presentada el 10 de noviembre de 2005; 60/789.332 presentada el 4 de abril de 2006 y 60/822.086, presentada el 11 de agosto de 2006 y en la publicación internacional nº 29 2007/056546. Estos complejos supramoleculares pueden ser usados para el tratamiento de pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares y/o renales.

Un agente terapéutico particularmente útil es el complejo supramolecular [3- ( (1S, 3R) -1-bifenil-4-ilmetil-3etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato- (S) -3-metil-2- (petanoil{2"- (tetrazol-5-ilato) bifenil-4-ilmetil}amino) butirato]hemipentahidrato de trisodio, también conocido como LCZ696.

Hay una necesidad de formar este complejo supramolecular en forma de composiciones farmacéuticas, especialmente formas de dosificación oral sólidas, de forma que puedan las ventajas terapéuticas de los compuestos puedan ser suministradas a un paciente que lo necesita. Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación oral ilustrativa que pueda ser ingerida por un paciente.

Ha habido un uso extendido de comprimidos desde la última parte del siglo diecinueve y la mayoría de las formas de dosificación oral sólidas son comercializadas como comprimidos. Las razones principales de la popularidad de las comprimidos como forma de dosificación son la simplicidad, bajo coste y la velocidad de producción. Otras razones incluyen la estabilidad del producto del fármaco, conveniencia en el envasado, transporte y suministro. Para el paciente, los comprimidos ofrecen facilidad de administración, facilidad de dosificación exacta, compacidad, portabilidad y suavidad de sabor.

La formulación de compuestos de acción dual como los complejos supramoleculares no es trivial, ya que las técnicas de formulación típicas tienen un efecto negativo sobre la sustancia del fármaco que conducen, por ejemplo, a un amorfismo y/o disociación aumentados de los componentes del compuesto de acción dual. En general, se debe evitar exponer el agente terapéutico durante la formulación a la humedad, calor excesivo y/o fuerzas de cizallamiento elevados. Esto pueden plantear un cierto número de aspectos y dificultades de formulación que es necesario no abordar.

Sumario de la invención La presente invención se dirige a formas de dosificación oral sólidas para compuestos farmacéuticos que contienen un agente terapéutico, especialmente un complejo supramolecular. En un aspecto de la presente invención, el complejo supramolecular abordado es un compuesto de acción dual. Un compuesto o combinación de acción dual se dirige a un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de acción, o profármaco relacionado o, en particular, un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de acción, a saber, un antagonista de receptores de angiotensina y un inhibidor de endepeptidasa neutra. En otro aspecto de la presente invención el complejo supramolecular abordado es [3- ( (1S, 3R) -1-bifenil-4-ilmetil-3etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato- (S) -3-metil-2- (petanoil{2"- (tetrazol-5-ilato) bifenil-4-ilmetil}amino) butirato]hemipentahidrato de trisodio. Se encontró que con esta formulación, se conseguía un perfil de liberación muy diferente al de los dos componentes valsartán y éster de ácido N- (3-carboxi-1-oxopropil) - (4S) -p-fenilfenilmetil) 4-amino-2R-metilbutanoico solo. En particular, la formulación ofrece una exposición mejor y, por tanto, menor biodisponibilidad que el valsartán. Estas ventajas inesperadas ofrecen la posibilidad de preparar composiciones farmacéuticas con dosis nuevas y más bajas del agente terapéutico. Las formulaciones farmacéuticas que contienen un agente terapéutico, especialmente un complejo supramolecular, pueden ser elaboradas mediante un procedimiento de formulación en seco como una compresión directa o un procedimiento de compactación con rodillos. Por tanto, otro aspecto de la presente invención es una forma de dosificación oral sólida elaborada mezclando el agente terapéutico con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y posteriormente comprimir directamente la mezcla con una instalación adecuada, como una prensa de comprimidos, o compactar la mezcla con una instalación adecuada, como un compactador de rodillos.

Breve descripción de los dibujos Los dibujos que se acompañan, que son incorporados y constituyen una parte de la memoria descriptiva, ilustra una ejemplo de realización de la presente invención.

La FIG. 1 muestra un gráfico que expone los perfiles de disolución in vitro de 5 mg y 50 mg de comprimidos directamente... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación oral sólida en la forma de un comprimido, que comprende:

(a) el compuesto [3- ( (1S, 3R) -1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato- (S) -3-metil-2- (petanoil{2" (tetrazol-5-ilato) bifenil-4-ilmetil}amino) butirato]-hemipentahidrato de trisodio en una concentración de 4% a 90% en peso de la composición; y

(b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,

en la que el compuesto está presente en una concentración de dosis de 100, 200 ó 400 mg correspondiente a la cantidad combinada respectiva de ácido libre de valsartán y éster etílico de ácido (2R, 4S) -5-bifenil-4-il-5- (3carboxipropionilamino) -2-metil-petanoico en una relación 1:1 por forma de dosificación unitaria, y dicho comprimido es una formulación de liberación inmediata que exhibe un perfil de disolución in vitro, tal como cuando es medido mediante el método de paletas USP a aproximadamente 50 rpm en 900 ml de tampón de fosfato 0, 05 M a pH 6, 8 y 37 ± 0, 5ºC, de forma que después de 10 minutos, es liberado desde una media de 10% hasta una media de 100% (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de 20 minutos, es liberado desde una media de 30% hasta una media de 100% (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y después de 30 minutos, es liberado desde una media de 40% hasta una media de 100% (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. La forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 1, en que dicha forma de dosificación oral sólida comprende [3- ( (1S, 3R) -1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato- (S) -3-metil-2- (petanoil{2" (tetrazol-5-ilato) bifenil-4-ilmetil}amino) butirato]-hemipentahidrato de trisodio en una concentración de 4% a 60% en peso de la composición.

3. La forma de dosificación oral sólida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 2, en que el comprimido es un comprimido compactado con rodillos.

4. Un procedimiento para preparar la forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 3, que comprende las etapas de

(a) mezclar el compuesto [3- ( (1S, 3R) -1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato- (S) -3-metil-2 (petanoil{2"- (tetrazol-5-ilato) bifenil-4-ilmetil}amino) butirato]-hemipentahidrato de trisodio con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una combinación;

(b) compactar con rodillos dicha combinación;

(c) opcionalmente, mezclar con excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales, y

(d) comprimir la combinación final en una forma de dosificación oral sólida.

5. Un procedimiento para preparar la forma de dosificación oral sólida según la reivindicación 3, que comprende las etapas de

(a) tamizar el compuesto y los excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material tamizado;

(b) combinar el material tamizado para formar un material combinado;

(c) compactar con rodillos el material combinado para formar un material compactado;

(d) triturar el material compactado para formar un material triturado;

(e) opcionalmente, combinar el material triturado con excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla final;

(f) comprimir la mezcla final para formar un comprimido, y

(g) opcionalmente, aplicar una capa de película con el fin de obtener los comprimidos revestidos con la película.