Composición farmaceútica y su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica y método de selección de compuestos.

Composición que comprende los ARN identificados por las secuencias SEQ ID NO:

1-3 y su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica. La presente solicitud también proporciona un método de selección de compuestos útiles en el tratamiento de la enfermedad renal crónica a partir de una librería de compuestos, que comprende: (a) incubar células tubulares renales en presencia de uno de los compuestos seleccionado de la librería de compuestos, (b) determinar si la expresión de BASP1 en las células tubulares renales es menor a la expresión de BASP1 en una muestra control e (c) identificar el compuesto elegido en la etapa (a) como compuesto útil en el tratamiento de la enfermedad renal crónica cuando la expresión de BASP1 en las células tubulares renales sea menor a la expresión de BASP1 en una muestra control.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención pertenece al campo de los compuestos con actividad terapéutica. Específicamente, la presente invención describe el uso de una molécula de ARN para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica. Esta molécula protege a las células tubulares renales de la toxicidad de la albuminuria actuando sobre BASP1.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad renal crónica aumenta el riesgo de muerte cardiovascular y puede progresar a enfermedad renal crónica terminal que necesite diálisis o trasplante. La presencia de albuminuria es uno de lo principales factores de riesgo tanto para la muerte cardiovascular en pacientes con enfermedad renal crónica como para la progresión hacia insuficiencia renal terminal. Este hecho queda reconocido en la clasificación de la enfermedad renal crónica según el consenso KDIGO (KIDNEY DISEASE IMPROVING GLOBAL OUTCOMES). La clasificación KDIGO de la enfermedad renal crónica usa dos parámetros: el filtrado glomerular y la albuminuria. Este mismo consenso hace recomendaciones terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad renal crónica. Estas recomendaciones tienen dos aspectos: el primero es un control adecuado de la hipertensión arterial. El segundo aspecto es el uso de inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECAs) o de antagonistas de receptores de angiotensina (ARAII) para reducir la albuminuria. No obstante, los IECAs o ARAII no son universalmente efectivos ni en reducir la albuminuria ni en prevenir la progresión de la enfermedad renal crónica. En muchos pacientes a pesar del tratamiento persiste lo que se llama "albuminuria residual".

Hay mucho interés en buscar tratamientos que permitan hacer desaparecer la albuminuria residual. Recientemente fracasó un gran ensayo clínico que testaba la capacidad de Paricalcitol, un activador de receptores de vitamina D, para disminuir la albuminuria residual.

Actualmente existe una gran dificultad o, más exactamente, imposibilidad de disminuir la albuminuria residual.

Es bien conocido que la albuminuria favorece la progresión de la enfermedad renal crónica. El mecanismo por el que la albuminuria favorece el daño renal consiste en la lesión y muerte por apoptosis de las células tubulares del riñón.

La presente invención está relacionada con el gen BASP1 (del inglés brain acid soluble protein 1). Se ha descrito que BASP1 promueve la apoptosis en nefropatía diabética (Sanchez-Niño MD et al. BASP1 promotes apoptosis in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2010 Apr; 21(4):610-21). En dicha publicación se describe que la inhibición de BASP1 previene la apoptosis inducida por alta glucosa y por privación de factores de supervivencia del suero, pero también describe que la apoptosis inducida por citoquinas no se previene al inhibir BASP1 (página 613, último párrafo de la primera columna y Figura 9B). Esto es debido a que existen distintos mecanismos de apoptosis y moléculas que inhiben unos mecanismos resultan inútiles para inhibir la apoptosis inducida por otros mecanismos. Teniendo en cuenta la complejidad que presentan los diferentes mecanismos de apoptosis, el experto en la materia no podría concluir a partir del estado de la técnica que la inhibición de BASP1 previene cualquier apoptosis de manera universal, y por tanto no podría concluir que previene la apoptosis inducida por albuminuria.

El problema técnico consiste en proporcionar una molécula alternativa a las descritas en el estado de la técnica para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica.

La presente invención, según se define en las reivindicaciones, proporciona una solución a este problema técnico.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Una realización preferente de la presente comprende:

- un ARN con al menos un 90% de identidad

- un ARN con al menos un 90% de identidad

- un ARN con al menos un 90% de identidad

invención es el uso de una composición que

respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1, respecto a la secuencia SEQ ID NO: 2 y respecto a la secuencia SEQ ID NO: 3,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica, donde dicha composición reduce la muerte por apoptosis inducida por albuminuria de células tubulares renales, en adelante uso de la invención.

Otra realización de la presente invención es el uso de una composición que comprende:

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1,

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 2 y

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 3,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica.

De forma particular, dicha identidad de secuencia es de al menos un 95%. De forma aún más particular, dicha identidad de secuencia es del 100 %.

En la presente solicitud, dicho porcentaje de identidad en una secuencia problema se calcula teniendo en cuenta que un 95% de identidad significa que un 95% de residuos de la secuencia problema son idénticos a los residuos de las SEQ ID NO: 1-3.

Otra realización es una composición que comprende:

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1,

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 2 y

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 3,

para su uso en el tratamiento de la enfermedad renal crónica, donde dicha composición reduce la muerte por apoptosis inducida por albuminuria de células tubulares renales.

Otra realización es un método de tratamiento de la enfermedad renal crónica, que comprende administrar a un humano una composición que comprende:

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1,

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 2 y

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 3,

donde dicha composición reduce la muerte por apoptosis inducida por albuminuria de

células tubulares renales.

La presente invención previene la progresión del daño renal mediante una estrategia que evita la lesión tubular como consecuencia de la albuminuria en lugar de evitar la albuminuria, estrategia que desafortunadamente no ha proporcionado resultados suficientemente satisfactorios.

La presente invención es complementaria a los fármacos usados habitualmente en clínica y supera la incapacidad de la medicina actual para disminuir más la albuminuria residual que persiste tras el uso de lECAs o ARAN.

La presente invención evita el aumento de expresión de BASP1 o impide la actividad de BASP1 que se produce en células tubulares en respuesta a la albúmina y que tiene como consecuencia la muerte por apoptosis de la célula. En concreto, la disminución de la expresión de BASP1 evitó la muerte de células tubulares inducida por albúmina, tal y como se demuestra en el Ejemplo 6.

La presente invención permite diseñar estrategias para disminuir la expresión o inhibir la acción de BASP1 para proteger al túbulo renal de la apoptosis inducida como respuesta a la albuminuria, y así evitar la lesión renal por albuminuria.

Otra realización preferente de la presente invención es una composición farmacéutica, caracterizada por que comprende:

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1,

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 2 y

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 3,

junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un método de selección de otros compuestos que tengan una estructura sustancialmente diferente a las moléculas de ARN identificadas por las secuencias SEQ ID NO: 1-3 y que puedan ser usados para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica.

Por tanto, otra realización de la presente invención es un método de selección de compuestos útiles en el tratamiento de la enfermedad renal crónica a partir de una librería de compuestos, que comprende:

(a) incubar células tubulares renales en presencia de uno de los compuestos seleccionado de la librería de compuestos,

(b) determinar si la expresión de BASP1 en las células tubulares renales es menor a la expresión de BASP1 en una muestra control e

(c) identificar el compuesto elegido en la... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición que comprende:

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1,

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 2 y

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 3,

para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad renal crónica, caracterizado por que dicha composición reduce la muerte por apoptosis inducida por albuminuria de células tubulares renales.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por que dicha identidad de secuencia es de al menos un 95%.

3. Uso según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado por que dicha identidad de secuencia es del 100%.

4. Composición farmacéutica, caracterizada por que comprende:

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1,

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 2 y

- un ARN con al menos un 90% de identidad respecto a la secuencia SEQ ID NO: 3,

junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Método de selección de compuestos útiles en el tratamiento de la enfermedad renal crónica a partir de una librería de compuestos, que comprende:

(a) incubar células tubulares renales en presencia de uno de los compuestos seleccionado de la librería de compuestos,

(b) determinar si la expresión de BASP1 en las células tubulares renales es menor a la expresión de BASP1 en una muestra control e

(c) identificar el compuesto elegido en la etapa (a) como compuesto útil en el tratamiento de la enfermedad renal crónica cuando la expresión de BASP1 en las células tubulares renales sea menor a la expresión de BASP1 en una muestra control.