Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina.

Composición líquida que comprende un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo,

una insulina y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma y, eventualmente, al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, caracterizada por que contiene L-metionina y presenta un valor del pH de 3,5 a 4,5, siendo el agonista de GLP-1 desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y la insulina Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-insulina humana.

Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina

Objeto de la presente solicitud es una composición líquida que comprende el agonista de GLP-1 desPro36exendina- 4(1-39)-Lys6-NH2 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo, la insulina Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)- insulina humana y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma y eventualmente al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se caracteriza porque que contiene L-metionina y presenta un valor del pH de 3,5 a 4,5.

Otro objeto es la composición de acuerdo con la invención para el tratamiento de diabetes mellitus. Todavía otro objeto es el uso de una composición de acuerdo con la invención para preparar un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus. Además, se describe un procedimiento para la preparación de una composición de acuerdo con la invención, que comprende formular un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo con una insulina y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, metionina y, eventualmente, al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

Composiciones habituales de insulina y compuestos de GLP-1 contienen un isotonizante, un tampón para ajustar el valor de pH y una sustancia conservante. Otro componente frecuentemente utilizado de composiciones de insulina es zinc que forma un complejo con Insulina. Con ello se puede alcanzar un efecto retardado de la insulina.

El documento WO 24/35623 (Zealand Pharmaceutlcals) da a conocer una composición líquida que comprende una exendina estabilizada, hlstldlna 5 mM, sacarosa 1 a 2 mM, manltol o cualquier otro azúcar aceptable, metionina 2 mM, asparaglna-glutamlna o Asp 2 mM con un pH de 5,3. La estabilización es causada por determinadas modificaciones de los eslabones de aminoácidos de exendina-4(1-39), p. ej., en las posiciones Gln13, Met14, Trp25 o Asn28. Esta composición no contiene Insulina.

El documento WO 25/46716 (Novo Nordisk) da a conocer composiciones líquidas que contienen liraglutida e insulina aspart, un tampón pH 7,7, poloxámero 188 como sustancia tensloactiva, fenol, propilenglicol y, eventualmente, zinc. Sin poloxámero 188, las composiciones eran Inestables. Mediante polisorbato 2 se pudo alcanzar una estabilización.

El documento WO 26/29634 (Novo Nordisk) se refiere a composiciones farmacéuticas líquidas que contiene un péptldo ¡nsullnotróplco (agonista de GLP-1), un péptido de insulina y un ligando para HisB1° (ligando de His en la posición 1 de la cadena B de Insulina). La composición puede contener polisorbato-2 o poloxámero 188 en calidad de tensioactivo. Composiciones específicas dadas a conocer en este documento contienen insulina humana o B28- Asp-insulina (Insulina aspart) humana, liraglutida (agonista de GLP-1), glicerol como isotonizante, acetato de zinc, pH 7,4 ó 7,9. Dependiendo de la cantidad de la insulina empleada o de liraglutida, estas composiciones eran inestables en parte ya después de 15 días de almacenamiento a temperatura ambiente. La estabilidad de estas composiciones se logró mediante la adición de un ligando para His61 Otras formulaciones consistían en liraglutida, insulina aspart o detemlr, propilenglicol, fenol y tampón fosfato pH 7,7. Estas composiciones eran inestables prácticamente de Inmediato. La adición de poloxámero-188 o polisorbato-2 y de un ligando para His81 resultó en una estabilización.

El documento WO 26/5113 (Novo Nordisk) da a conocer composiciones líquidas que contienen detemir (una insulina basal), liraglutida (compuesto GLP-1) y, en calidad de sustancia tensioactiva, poloxámero 188 o polisorbato 2. Otros componentes son fenol, NaCI, propilenglicol, acetato de zinc y tampón fosfato de sodio o glicilglicina (pH 7,7). m-cresol está contenido en algunas de estas composiciones. Mediante la adición de poloxámero 188 o polisorbato 2 se pudieron estabilizar las composiciones.

El documento WO 28/124522 (Biodel) se refiere a composiciones que contienen una insulina, un quelante de zinc (p. ej. EDTA o EGTA) y un análogo de GLP-1.

Aproximadamente 12 millones de personas padecen diabetes mellitus en todo el mundo. Entre ellos se encuentran aproximadamente 12 millones de diabéticos de tipo I, para los cuales la sustitución de la carente secreción de Insulina endocrina es la única terapia posible en la actualidad. Los afectados dependen de por vida, por norma general varias veces al día, de inyecciones de insulina. A diferencia de la diabetes de tipo I, en el caso de la diabetes tipo II no existe básicamente una falta de insulina, pero en muchos casos, especialmente en etapas avanzadas, el tratamiento con insulina, eventualmente en combinación con un antidiabético oral es considerado la forma más favorable de terapia.

En sujetos sanos, la liberación de insulina por parte del páncreas está ligada estrictamente a la concentración de glucosa en sangre. Niveles elevados de glucosa en sangre tal como se manifiestan después de las comidas son compensados rápidamente por un aumento correspondiente en la secreción de insulina. En estado de ayuno, el nivel de insulina en plasma cae a un nivel basal, que es suficiente para asegurar un suministro continuo de glucosa a órganos y tejidos sensibles a la insulina y para mantener baja la producción de glucosa durante la noche. La sustitución de la secreción de insulina propia del cuerpo por la administración exógena, la mayoría de las veces subcutánea, de insulina no se aproxima, por norma general, a la calidad arriba descrita de la regulación fisiológica de la glucosa en sangre. A menudo se producen desviaciones de la glucosa en la sangre hacia arriba o hacia abajo que, en sus formas más graves, pueden poner la vida en peligro. Además, sin embargo, en los últimos años también niveles incrementados de glucosa en sangre sin síntomas iniciales representan un riesgo considerable para la salud. El estudio a gran escala DCCT (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) en los EE.UU. demostró claramente que niveles crónicamente elevados de glucosa en sangre son en gran parte responsables del desarrollo de complicaciones tardías de la diabetes. Complicaciones tardías de la diabetes son lesiones microvasculares y macrovasculares que, bajo determinadas circunstancias, se manifiestan como retinopatía, nefropatía, neuropatía y conducen a la ceguera, insuficiencia renal así como a la pérdida de miembros y, además de ello, van acompañadas de un riesgo incrementado de enfermedades cardiovasculares. De esto se puede deducir que una terapia mejorada de la diabetes debe apuntar, en primer término, a mantener la glucosa en sangre lo más cerca posible del intervalo fisiológico. De acuerdo con el concepto de la terapia con insulina intensificada, esto se debe alcanzar mediante múltiples inyecciones diarias de preparados de insulina de acción rápida y lenta. Formulaciones de acción rápida se administran en las comidas para compensar el aumento postprandial de la glucosa en sangre. Insulinas básales de acción lenta deben garantizar el suministro básico de insulina durante la noche, sin dar lugar a una hipoglucemia.

La insulina es un polipéptido a base de 51 aminoácidos, que se distribuyen en 2 cadenas de aminoácidos: la cadena A de 21 aminoácidos y la cadena B de 3 aminoácidos. Las cadenas están conectadas entre sí por 2 puentes disulfuro. Los preparados de insulina se utilizan para la terapia de la diabetes desde hace muchos años. En este caso, se utilizan no sólo las insulinas de origen natural, sino recientemente también derivados y análogos de insulina.

Análogos de insulina son análogos de insulinas de origen natural, a saber, Insulina humana o Insulinas animales que, por la sustitución de al menos un residuo aminoácido de origen natural con otros aminoácidos y/o la adición/eliminación de al menos un residuo aminoácido, se diferencian de la correspondiente, por lo demás idéntica, insulina de origen natural. En este caso se puede tratar también de aminoácidos que no se producen de forma natural.

Los derivados de insulina son derivados de insulina de origen natural o de un análogo de insulina, que se obtienen por modificación química. La modificación química puede consistir, p. ej., en la adición de uno o más grupos químicos específicos a uno o más aminoácidos. Por norma general, derivados de insulina y análogos de insulina tienen, en comparación con la insulina humana, un efecto algo alterado.

Análogos de insulina con una aparición acelerada de la acción se describen en los documentos EP 214 826, EP 375 437 y EP 678 522. El documento EP 214 826 se refiere, entre otros, a sustituciones de B27 y B28. El documento... [Seguir leyendo]

1. Composición líquida que comprende un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable del mismo, una insulina y/o una sal farmacológicamente tolerable de la misma y, eventualmente, al menos un coadyuvante farmacéuticamente aceptable, caracterizada por que contiene L-metionina y presenta un valor del pH de 3,5 a 4,5, siendo el agonista de GLP-1 desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y la insulina Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-insulina humana.

2. Composición líquida según la reivindicación 1, caracterizada por que contiene m-cresol y/o glicerol.

3. Composición líquida según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que contiene metionina en una cantidad de ,5 mg/mL a 2 mg/mL, en particular en una cantidad de 1 mg/mL a 5 mg/mL.

4. Composición líquida según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por que presenta los siguientes componentes:

(a) desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2,

(b) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg (B32)-insulina humana,

(c) cloruro de zinc,

(d) m-cresol (eventualmente),

(e) L-metionina,

(f) glicerol,

(g) ácido clorhídrico, en la medida en que sea necesario para ajustar un valor de pH de aproximadamente

4,5,

(h) disolución de NaOH, en la medida en que sea necesario para ajustar un valor de pH de aproximadamente 4,5, e

(i) agua.

5. Combinación que comprende una primera composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4 y una segunda composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4 y, eventualmente, al menos otra composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, que en cada caso comprenden al menos una insulina y al menos un agonista de GLP-1 y que contienen a la al menos una insulina y/o al al menos un agonista de GLP-1 en diferentes proporciones en peso, referidas al peso total de la composición.

6. Combinación según la reivindicación 5, en donde la primera, la segunda y la o las eventuales otra u otras composiciones contienen a la al menos una insulina en una proporción en peso esencialmente idéntica y al al menos un agonista de GLP-1 en diferentes proporciones en peso.

7. Combinación según la reivindicación 5, en donde la primera, la segunda y la o las eventuales otra u otras composiciones contienen al al menos un agonista de GLP-1 en una proporción en peso esencialmente idéntica y la al menos una insulina en diferentes proporciones en peso.

8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, o combinación según las reivindicaciones 5 a 7, para uso como medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus.

9. Composición para uso según la reivindicación 8, caracterizada por que el uso tiene lugar junto con una administración de metionina, una insulina y/o un agonista de GLP-1 y/o una sal farmacológicamente tolerable.

1. Composición para uso según la reivindicación 9, caracterizada por que los pacientes tratados tienen un valor de HbA1c de 7% a 1%.

11. Composición para uso según una de las reivindicaciones 8 a 1, para el tratamiento de diabetes tipo II y/o de la obesidad.