Composición acuosa estéril basada en alginato para uso médico y procedimiento para la preparación de la misma.

Una composición acuosa para uso médico que ha sido esterilizada por esterilización por calor y con una viscosidad a 25 °C de al menos 300 cP (husillo Helipath® T F,

100 rpm. a 25 °C), teniendo dicha composición un pH en la gama de 6.5-7.5; que contiene 0.5-10 % en peso de una sal de alginato; y además que contiene 10-500 mM de uno o varios mono o dicarboxilatos C2-C7 disueltos que son opcionalmente sustituidos con hasta 2 grupos hidroxilo.

Composición acuosa estéril basada en alginato para uso médico y procedimiento para la preparación de la misma Campo técnico de la invención [0001] La presente invención se refiere a composiciones acuosas estériles basadas en alginato para usos médicos. Las composiciones acuosas basadas en alginato de la presente invención pueden ser usadas ventajosamente, por ejemplo, para prevenir adhesiones entre un sitio de curación de traumatismo y tejido circundante adyacente. Estas composiciones pueden ser usadas además en implantes o en productos farmacéuticos para administración oral.

La invención también se refiere a un proceso para la preparación de tales composiciones acuosas basadas en alginato.

Antecedentes de la invención [0003] Las adhesiones son crecimientos de tejido indeseados que ocurren entre capas de tejido corporal adyacente o entre tejidos y órganos internos. Las adhesiones son frecuentemente formadas durante el proceso dinámico de curación de la incisión y traumatismo de tejido después de cirugía. La iniciación de la adhesión empieza con la formación de una matriz de fibrina. Las condiciones isquémicas provocadas por la cirugía impiden que la actividad fibrinolítica disuelva la matriz, y la fibrina persiste. Las células de reparación de heridas entonces convierten la matriz en una adhesión organizada, frecuentemente con un suministro vascular y elementos neuronales. Las adherencias pueden impedir los movimientos normales de tejidos y órganos con respecto a sus estructuras vecinas. Las adherencias son un problema particular en la cirugía gastrointestinal y ginecológica, conduciendo a la obstrucción intestinal postoperatoria, infertilidad, y dolor pélvico crónico.

Las comunidades médica y científica han estudiado vías de reducción de la formación de adherencias postoperatorias por el uso de biopolímeros que contienen carboxílico de alto peso molecular. Estos biopolímeros pueden formar geles hidratados que hacen de barreras físicas para tejidos separados entre sí durante la curación, de modo que no se forman adherencias entre estructuras normalmente adyacentes. Después que la curación esté sustancialmente completa, la barrera ya no se necesita, y deberían ser eliminadas del cuerpo para permitir una función más normal de los tejidos afectados.

El documento KR 2001 107 067 describe un agente de prevención de adherencia que comprende 1.0-15 % en peso de alginato con una viscosidad de 150 centipoise, 0-2.5 % en peso de polietileno glicol con un peso molecular de 3, 000-5, 000, 0-8 % en peso de agarosa, 0-1 % en peso de un antibiótico, y 73.5-99.0 % en peso de agua. El agente de prevención de adherencia se esteriliza a una temperatura inferior a 150 º C durante 5-20 minutos.

El documento US 6, 150, 581 (United States Surgical Corporation) describe un método para evitar las adherencias posquirúrgicas que comprende:

â?¢ proporcionar una solución acuosa de quitosano y un agente acomplejante;

â?¢ proporcionar una solución acuosa de alginato; y

â?¢ combinar la solución de agente acomplejante/quitosano con la solución de alginato para formar una barrera de antiadhesión en un sitio de la intervención quirúrgica.

El documento US 6, 638, 917 (Boston Scientific SciMed, Inc) describe un método de formación de una hoja para uso como una barrera de adhesión, que comprende:

â?¢ formación de una película de una solución de alginato; y

â?¢ contacto de la película con una solución de reticulación para formar una hoja reticulada mecánicamente estable para la colocación de al menos una parte de la hoja en un sitio de traumatismo para crear la barrera de adhesión

El documento WO 2006/044342 A2 (FMC Biopolymer AS) describe un método del uso de una dispersión de alginato auto-gelificante para prevenir formación de adhesión quirúrgica en un individuo, comprendiendo dicho método la dispensación de una dispersión de alginato auto-gelificante dentro de un individuo por:

a) formación de una dispersión mediante la mezcla de i) una solución que comprende un alginato soluble con unas partículas gelificantes de ión/ alginato insoluble o ii) alginato inmediatamente soluble, partículas gelificantes de ión/ alginato insoluble y un solvente, y b) dispensación de la dispersión donde la dispersión se forma una matriz de gel de alginato.

La presente invención pretende proporcionar una composición acuosa estéril, basada en alginato lista para usar de pH neutro que tiene excelente estabilidad de almacenamiento, que puede ser directamente aplicada como tal al sitio de traumatismo, y que es fácil de fabricar. En particular, la presente invención se refiere a una formulación de gel

acuoso estéril basado en alginato que se puede producir utilizando la esterilización por calor de la composición total y que es estable al calor así como estable al almacenamiento en cuanto a pH y propiedades reológicas (por ejemplo viscosidad) .

Resumen de la invención [0010] Los inventores han descubierto que las características deseables ya mencionadas se pueden realizar en una composición acuosa basada en alginato que ha sido esterilizada por esterilización por calor y que contiene 0.5-10 % en peso de sal de alginato y 10-500 mM de uno o varios mono o dicarboxilatos C2-C7 disueltos que son opcionalmente sustituidos con hasta 2 grupos hidroxilo, dicha composición basada en alginato estando también caracterizada por un pH de 6.5-7.5 y una viscosidad a 25 º C de al menos 300 cP.

Las especificaciones para composiciones basadas en alginato deben ser muy estrictas dado que estas composiciones son frecuentemente aplicadas en pacientes en estado crítico y además, porque estas se aplican directamente en el sitio del traumatismo quirúrgico. No obstante, el cumplimiento de dichas especificaciones estrictas plantea un gran desafío en el caso de que la composición esté basada en alginato.

Es conocido de por ejemplo Holme et al. 2008 (Kinetics and mechanisms of depolymerization of alginate and chitosan in aqueous solution. Carbohydrate Polymers 2008, Vol. 73, 656-664) , Home et al. 2003 (Thermal depolymerization of alginate in the solid state. Carbohydrate Polymers 2003, Vol. 54, 431-438.) y Bradley et al. (The Determination of Kinetics of Polysaccharide Thermal Degradation using High Temperature Viscosity Measurements. Carbohydrate Polymers 1988, Vol. 9, 257-267) que tanto la esterilización por calor como el almacenamiento inducen la descomposición de alginato, dando como resultado cambios dependientes del tiempo del pH y de la viscosidad.

Los inventores también han descubierto que la esterilización por calor, especialmente la esterilización por calor húmedo por encima de 100 º C, tiende a perjudicar la estabilidad de pH y la estabilidad reológica de las composiciones acuosas basadas en alginato. Investigaciones llevadas a cabo por los inventores muestran básicamente que esta inestabilidad particular fue de alguna manera enlazada a los sistemas de tampón (por ejemplo tampones de fosfato) que se utilizan para hacer biocompatibles estas composiciones. Además, los inventores han descubierto de forma imprevista que las composiciones acuosas basadas en alginato de pH neutro que contienen 0.01-0.5M de uno o varios mono o dicarboxilatos C2-C7 disueltos no padecen de esta inestabilidad y que las composiciones basadas en alginato que se taponan por estos carboxilatos pueden ser esterilizadas adecuadamente por calor. Ejemplos de mono o dicarboxilatos C2-C7 que pueden ser empleados adecuadamente incluyen acetato, propionato, fumarato, tartarate y benzoato:

El documento US 5, 693, 624 (Johnson & Johnson Medical Inc.) describe una composición de gel acuoso para uso como un apósito que comprende de 2 % a 10 % en p/v de una sal de alginato hidrosoluble y de 1 % a 40 % en peso de un alcohol dihidrico o trihídrico C3-C6, siendo dicha composición sustancialmente estéril y habiendo sido esterilizada por esterilización por calor. En la Patente estadounidense se declara que la inclusión de cantidad relativamente grande de alcohol polihídrico (más que 15 % p/v) produce un gel de alginato que se estabiliza contra la hidrólisis y pérdida consecuente de viscosidad durante la esterilización en autoclave.

La presente invención también proporciona un proceso para preparar una composición acuosa basada en alginato como se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicho proceso la combinación de una sal de alginato hidrosoluble; uno o más mono o dicarboxilatos C2-C7 y agua, seguido de esterilización por calor Descripción detallada de la invención [0016] Por consiguiente, un aspecto de la invención se refiere a una composición acuosa basada en alginato que ha sido esterilizada por esterilización... [Seguir leyendo]

1. Una composición acuosa para uso médico que ha sido esterilizada por esterilización por calor y con una viscosidad a 25 º C de al menos 300 cP (husillo Helipath® T F, 100 rpm. a 25 º C) , teniendo dicha composición un pH en la gama de 6.5-7.5; que contiene 0.5-10 % en peso de una sal de alginato; y además que contiene 10-500 mM de uno o varios mono o dicarboxilatos C2-C7 disueltos que son opcionalmente sustituidos con hasta 2 grupos hidroxilo.

2. Composición acuosa según la reivindicación 1, donde la composición acuosa tiene una viscosidad a 25 º C inferior a 10, 000 cP, preferiblemente d.

50. 8, 000 cP.

3. Composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la composición acuosa contiene 15 % en peso de la sal de alginato.

4. Composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la sal de alginato tiene un peso molecular de al menos 50, 000 g/mol, de forma más preferible al menos 400, 000 g/mol

5. Composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la sal de alginato se reticula por cationes divalentes seleccionados de Ca2+, Mg2+ y combinaciones de los mismos.

6. Composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el contenido total de cationes divalentes seleccionados de Ca2+, Mg2+ y combinaciones de los mismos está en la gama de 10-3000 μmol por gramo de alginato, de forma más preferibl.

2. 1200 μmol por gramo de alginato.

7. Composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde uno o más mono o dicarboxilatos C2-C7 son saturados o insaturados, mono o dicarboxilatos C2-C4 lineales que son opcionalmente sustituidos con hasta 2 grupos hidroxilo.

8. Composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que uno o más mono o dicarboxilatos C2-C7 se representan por la siguiente fórmula:

** (Ver fórmula) **

donde R representa R1 (R2) CH; R3-CH=CH o fenilo; R1 representando hidrógeno o hidroxilo; R2 representando hidrógeno o R4 (R5) CH; R3 representando metilo o COOH; R4 representando hidrógeno o hidroxilo; y R5 representando hidrógeno o COOH.

9. Composición acuosa según la reivindicación 8, donde R representa R1 (R2) CH.

10. Composición acuosa según la reivindicación 9, donde R1 representa hidrógeno; y R2 representa hidrógeno, CH3, . CH2COOH o CH (OH) COOH..

11. Composición acuosa según la reivindicación 8, donde R representa fenilo.

12. Composición acuosa según la reivindicación 8, donde R representa R3-CH=CH.

13. Proceso para preparar una composición acuosa según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho proceso comprende la combinación de una sal de alginato hidrosoluble; uno o más mono o dicarboxilatos C2-C7 y agua, seguido de esterilización por calor.

14. Proceso según la reivindicación 13, donde antes de la esterilización por calor el proceso comprende la combinación de una solución acuosa de 6-120 g/l de la sal de alginato hidrosoluble con una solución acuosa que contien.

3. 250 mmol/l de cationes divalentes seleccionados de Ca2+, Mg2+ y combinaciones de los mismos

15. Proceso según la reivindicación 14, donde la solución acuosa de la sal de alginato hidrosoluble y la solución acuosa de los cationes divalentes se combinan en una proporción en peso que se encuentra en la gama de 1:2 a 10:1.