Combinaciones de una pirimidina contiene NNRTI con inhibidores de la RT.

Una combinación, que comprende

(i) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,

6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, también denominado TMC278, o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) un inhibidor de transcriptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

Combinaciones de una pirimidina contiene NNRTI con inhibidores de la RT Campo de la invención

La presente invención se refiere a combinaciones de una pirimidina que contiene NNRTI con inhibidores de la 5 transcriptasa inversa nucleósidos y/o inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos útiles para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH o para la prevención de la transmisión o infección del VIH.

Antecedentes de la invención

A pesar del hecho de que se ha realizado un progreso significativo mediante la introducción de la terapia HAART (siglas inglesas de Terapia Antirretroviral Altamente Activa), la resistencia del virus VIH contra los inhibidores de la 1 transcriptasa inversa nucleósidos (NRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTIs), inhibidores de la transcriptasa inversa nucleótidos (NtRTIs), inhibidores de la proteasa e incluso los inhibidores de fusión más recientes sigue siendo una de las principales causas de fracaso de la terapia. Por ejemplo, la mitad de los pacientes que reciben terapia de combinación anti-VIH no responde completamente al tratamiento, principalmente debido a la resistencia del virus a uno o más fármacos. Además de ello, se ha demostrado que el 15 virus resistente es transmitido a los individuos recientemente infectados, resultando en opciones de terapia seriamente limitadas para estos pacientes sin tratamiento previo. En la Conferencia Internacional sobre el SIDA en París en julio de 23, los investigadores expusieron que el mayor estudio hasta la fecha de la resistencia a los medicamentos contra el SIDA se encuentra que alrededor del 1 por ciento de todas las nuevas infecciones de personas en Europa tienen cepas resistentes a los medicamentos. Ensayos más pequeños para determinar la 2 propagación de la resistencia se han realizado en el centro de alto riesgo de la ciudad de San Francisco. Este ensayo mostró el más alto nivel de resistencia en un 27 por ciento.

El perfil farmacocinético de muchos antirretrovirales disponibles en el comercio no permite dosis terapéuticas relativamente bajas. Perfiles farmacocinéticos deficientes a menudo en combinación con propiedades deficientes de solubilidad de los antirretrovirales determinan que el paciente con SIDA se enfrente a una carga alta de píldoras que 25 es particularmente indeseable para pacientes sin tratamiento previo o terapia de primera línea. Además de ello, como consecuencia del virus del SIDA que incluso resiste la terapia de combinación antirretroviral, un médico reforzará los niveles plasmáticos de los fármacos activos a fin de que dicho antirretrovirales recuperar la efectividad contra los virus VIH mutados, cuya consecuencia es un aumento aún mayor en la carga de píldoras. El refuerzo de los niveles plasmáticos también puede conducir a un riesgo incrementado de incumplimiento de la terapia prescrita y 3 al aumento de los efectos secundarios.

Hasta la fecha se han hecho varios intentos para diseñar regímenes de combinación. Por ejemplo, la combinación de lamivudina (un inhibidor de la RT nucleósido también denominada 3TC) a una dosis de 15 mg y zidovudina (un inhibidor de la RT nucleótido también denominada AZT) en una dosis de 3 mg, formulada en un comprimido oral y dosificada dos veces al día, o la combinación de abacavir sulfato a una dosis equivalente a 3 mg de abacavir (un 35 inhibidor de la RT nucleósido), lamivudina a una dosis de 15 mg y zidovudina a una dosis de 3 mg, formulada en un comprimido oral y dosificada dos veces al día.

El documento WO 93/2321 describe combinaciones terapéuticas para el tratamiento de infecciones por VIH que comprenden zidovudina y un agente que sirve para mejorar la actividad antiviral contra poblaciones de VIH de otra manera resistente a zidovudina.

El documento WO 96/111 describe una triple combinación de zidovudina, lamivudina y lovirida, siendo esta última un inhibidor de la RT no nucleósido de la clase a-APA.

Una visión general de los nuevos fármacos antirretrovirales se da en Clinical Microbiology and Infection 23, vol. 9: 3, págs. 186-193.

El documento WO 3/1636 describe específicamente más de 25 derivados de pirimidina que tienen propiedades 45 inhibidoras de la replicación del VIH que actúan como inhibidores de la RT no nucleósidos (NNRTIs) que tienen la capacidad de inhibir la replicación de cepas tanto de tipo salvaje como mutantes. Uno de dichos NNRTIs es 4-[[4-[[4- (2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo (al que se alude aquí como TMC278). El documento WO 3/1636 también describe los métodos para sintetizar estos compuestos. Se describen, además, combinaciones de dichos NNRTI con otros antirretrovirales, es decir, suramina, pentamidina, timopentina, 5 castanospermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet-sodio (fosfono-formiato trisódico), zidovudina (3'-azido-3'- desoxitimidina, AZT), didanosina (2',3'-di-desoxiinosina; ddl), zalcitabina (didesoxicitidina, ddC), lamivudina (2'-3-

didesoxi-3'-tiacitidina, 3TC), estavudina (2',3'-d¡desh¡dro-3'-desox¡tim¡d¡na, d4T), abacavir, nevirapina (11 -ciclopropil- 5,11-dihidro-4-metil-6/-/-dipirido-[3,2-b:2', 3'-e][1,4]diazepin-6-ona), efavirenz, delavirdina, TMC12, TMC125,

tenofovir, (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrah¡dro-5-met¡l-6-(3-met¡l-2-butenil)¡m¡dazo[4,5,1-jk][1,4]benzod¡azep¡na-2(1/-/)t¡ona, a-[(2-nitrofenil) am¡no]-2,6-dicloro-bencenoacetamida, RO-5-3335, indinavir, ritonavir, saquinavir, lopinavir (ABT- 378), nelfinavir, amprenavir, TMC126, BMS-232632, VX-175, T-2, T-1249, AMD-31 e hidroxiurea.

A pesar de la terapia de combinación existente, todavía hay una necesidad de mejorar la terapia antirretroviral, más particularmente la terapia del SIDA. Esta necesidad es particularmente aguda para la terapia que es eficaz no sólo en el virus VIH de tipo salvaje, sino también en los virus VIH resistentes, cada vez más comunes. Por tanto, es muy deseable, especialmente para la terapia de primera línea, diseñar un régimen de combinación con una baja carga de píldoras que limite o incluso suprima la recurrencia de los virus resistentes a los medicamentos y que se pueden utilizar y sigue siendo eficaz durante un largo plazo.

Es un objeto de la invención proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretroviral terapéuticamente eficaz, combinaciones que se pueden utilizar como terapia de primera línea en pacientes sin tratamiento previo durante un largo período de tiempo.

También es un objeto de la invención proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretroviral terapéuticamente eficaz, en que los fármacos antirretrovirales tienen un perfil de resistencia complementaria, creando así una barrera de alta resistencia y permitiendo así que un paciente sin tratamiento previo tome las combinaciones durante un largo período de tiempo.

Otro objeto de la invención es proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretroviral terapéuticamente activo, en donde cada uno de los fármacos antirretrovirales activas de las combinaciones se puede administrar una vez al día, reduciendo así la carga de píldoras para el paciente.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretroviral terapéuticamente activo, en el que se puede co-formular cada uno de los fármacos antirretrovirales activas de las combinaciones.

Todavía un objeto adicional de la invención es proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretroviral terapéuticamente activo, en donde una cantidad terapéuticamente eficaz de cada una de los fármacos antirretrovirales activos de las combinaciones se puede co-formular en una formulación farmacéutica única.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar combinaciones de más de un fármaco antirretroviral activo, combinaciones que pueden ser utilizadas para prevenir la transmisión o infección del VIH en seres humanos.

Compendio de la invención

Así, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (¡i) un inhibidor de transcriptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

Así, en un segundo aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende (i) TMC278 o una forma estereoisomérica... [Seguir leyendo]

1. Una combinación, que comprende

(¡) 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil]-amino]-2-pirimidinil]-amino]-benzonitrilo, también denominado TMC278, o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(¡I) un Inhibidor de transcrlptasa inversa nucleósido y/o un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y/o el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día, para uso en el tratamiento de una infección del VIH, en donde la combinación se administra una vez al día.

2. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(¡i) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa

nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día.

3. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(¡i) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa

nucleótido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día.

4. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (¡i) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y

(ni) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido; en donde TMC278 y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día.

5. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (¡i) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido; y

(ni) un segundo inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido diferente del inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido de (ii); en donde TMC278 y los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido son inhibidores del VIH terapéuticamente eficaces en una dosis que puede administrarse una vez al día.

6. La combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido y/o el inhibidor o los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósido seleccionan mutaciones en la transcriptasa inversa que no provocan resistencia a TMC278.

7. La combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4 ó 6, en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido es tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato.

8. La combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 a 6, en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido es emtricitabina, FTC racémico, lamivudina (también denominada 3TC), abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido es emtricitabina.

1. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende

(i) TMC278 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato, y

(iii) emtricitabina.

11. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido es lamivudina.

12. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende

(i) TMC278 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato, y

(iii) lamivudina.

13. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido es abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende (i) TMC278 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(¡i) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato; y (iii) abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende (I) TMC278 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(¡I) lamlvudlna, y (¡ü) emtricitabina.

16. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende (i) TMC278 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(¡i) abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) emtricitabina.

17. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende (i) TMC278 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(¡i) lamivudina, y

(iii) abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende (i) TMC278 o su forma estereoisomérica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

(¡i) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato.

19. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende (i) TMC278 o su forma estereoisomérica o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

(¡i) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleósido, y (iii) tenofovir disoproxil fumarato.

2. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(ii) emtricitabina, y

(¡i) tenofovir o su profármaco tenofovir disoproxil fumarato.

21. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) emtricitabina.

22. La combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 a 21, en donde la relación ponderal de cada par de componentes de la combinación triple tomada sobre una base diaria puede variar en un intervalo de 1/4 a 4/1.

23. La combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 a 21, en donde la relación ponderal de cada par de componentes de la combinación triple tomada sobre una base diaria puede variar en un intervalo de 1/1 a 1/1.

24. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) lamivudina.

25. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del msimo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (¡i) abacavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende

(i) TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) emtricitabina, y

(ii) un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido.

27. La combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la combinación comprende TMC278 o una forma estereoisomérica del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

28. La combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde TCM278 se

produce en su forma isomérica E.

29. La combinación para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en donde TCM278 está presente como el hidrocloruro de E-TMC278.

3. Un producto que contiene una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para uso en el tratamiento de una infección por el VIH, en donde la combinación se administra una vez al día como un

preparado combinado para el uso simultáneo, separado o secuencial.

31. Una formulación farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para uso en el tratamiento de una infección por el VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.

32. La formulación para uso de acuerdo con la reivindicación 31, que comprende una combinación según la

reivindicación 27.

33. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para la fabricación de un medicamento para la prevención de la infección o transmisión del VIH a través de relaciones sexuales o contacto íntimo relacionado entre parejas, en donde la combinación se administra una vez al día.

34. Uso de una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, para la fabricación de un 2 medicamento para el tratamiento de una infección por el VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.

35. Uso de una formulación farmacéutica según la reivindicación 31 ó 32, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección por el VIH, en donde la formulación se administra una vez al día.