Combinaciones de un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-HER2 y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso.

Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de cáncer que expresa ErbB2,

en donde el método comprende la administración de una combinación terapéutica como una formulación combinada o de forma alterna a un mamífero, en donde la combinación terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico seleccionado entre GDC-0941 y GNE-390.

Combinaciones de un conjugado de anticuerpo-fármaco anti-HER2 y agentes quimioterapéuticos, y métodos de uso Campo de )a invención

La invención se refiere por lo general a combinaciones farmacéuticas de compuestos con actividad frente al cáncer que expresan ErbB2 y combinaciones terapéuticas para uso en métodos para el tratamiento de cáncer que expresa ErbB2.

Antecedentes de ia invención

La tirosina receptora de HER2 (ErbB2) es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de receptores transmembrana. La sobreexpresión de HER2 se observa en aproximadamente un 20 % de los cánceres de mama humano y está implicada en el crecimiento agresivo y malos resultados clínicos asociados con estos tumores (Slamon ef a/., (1987) Science 235: 177-182).

El trastuzumab (CAS 180288-69-1, HERCEPTINO, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech) es una versión de anticuerpo monoclonal, lgG1 kappa, humanizado derivado de ADN recombinante del anticuerpo HER2 de murino que se une de forma selectiva con una afinidad celebrada en un ensayo basado en células (Kd = 5 nM) al dominio extracelular de la proteína receptora 2 del factor de crecimiento epidérmico humano, HER2 (ErbB2) (documento de Patente de Estados Unidos N- 5677171; documento de Patente de Estados Unidos N- 5821337; documento de

Patente de Estados Unidos N- 6054297; documento de Patente de Estados Unidos N- 6165464; documento de

Patente de Estados Unidos N- 6339142; documento de Patente de Estados Unidos N- 6407213; documento de

Patente de Estados Unidos N- 6639055; documento de Patente de Estados Unidos N- 6719971; documento de

Patente de Estados Unidos N- 6800738; documento de Patente de Estados Unidos N- 7074404; Coussens ef a/., (1985) Science 230: 1132-9; Slamon ef a/., (1989) Science 244:707-12; Slamon ef a/., (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792). El trastuzumab contiene regiones de marco conservado humanas con las regiones que determinan la complementariedad de un anticuerpo murino (4D5) que se une a HER2. El trastuzumab se une al antígeno de HER2 y por lo tanto inhibe el crecimiento de células cancerígenas. Se ha mostrado que el trastuzumab, en ensayos tanto ;n v/'fro como en animales, inhibe la proliferación de células tumorales humanas que sobreexpresan HER2 (Hudziak ef a/., (1989) Mol Cell Biol 9: 1165-72; Lewis ef a/., (1993) Cancer Immunol Immunother; 37: 255-63; Baselga ef a/., (1998) Cancer Res. 58: 2825-2831). El trastuzumab es un mediador de la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo, ADCC (Lewis ef a/., (1993) Cancer Immunol Immunother 37 (4): 255-263; Hotaling ef a/., (1996) [resumen]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37: 471; Pegram MD, ef a/., (1997) [resumen]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38: 602; Sliwkowski ef a/., (1999) Seminars in Oncology 26(4), Supl 12: 60-70; Yarden Y. y Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2:127-137).

El HERCEPTINO se aprobó en 1998 para el tratamiento de pacientes con cánceres de mama metastásicos que sobreexpresan ErbB2 (Baselga ef a/., (1996) J. Clin. Oncol. 14: 737-744) que han recibido una extensa terapia anticáncer anterior, y desde entonces se ha usado en más de 300.000 pacientes (Slamon DJ, ef a/., N Engl J Med 2001; 344: 783-92; Vogel CL, ef a/., J Clin Oncol 2002; 20: 719-26; Marty M, ef a/., J Clin Oncol 2005; 23: 4265-74; Romond EH, ef a/., T N Engl J Med 2005; 353: 1673-84; Piccart-Gebhart MJ, ef a/., N Engl J Med 2005; 353: 1659- 72; Slamon D, ef a/., [resumen]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Supl 1): 52). En 2006, la FDA aprobó el HERCEPTINO (trastuzumab, Genentech Inc.) como parte de un régimen de tratamiento que contiene doxorrubicina, ciclofosfamida y paclitaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama positivos en nodulos, positivo para HER2. Aunque el desarrollo de HERCEPTINO proporcionó a los pacientes con tumores positivos para HER2 un resultado notablemente mejor que solamente con la quimioterapia, virtualmente todos los pacientes con cáncer de mama metastásico (MBC), positivo para HER2 en ocasiones tendrán una evolución con las terapias disponibles. Aún quedan oportunidades para mejorar los resultados de los pacientes con MBC. A pesar de los diversos mecanismos de acción del trastuzumab, una serie de pacientes tratados con trastuzumab no muestran respuesta ni parada de la respuesta después de un periodo de beneficio por el tratamiento. Algunos tumores HER2+ (positivos para HER2) fracasan en la respuesta al HERCEPTINO y la mayoría de los pacientes cuyos tumores responden evolucionar en ocasiones. Existe una necesidad clínica significativa para el desarrollo adicional de terapias para el cáncer dirigidas a HER2 para pacientes con tumores que sobreexpresan HER2 u otras enfermedades asociadas con la expresión de HER2 que no responden, o responden escasamente, al tratamiento con HERCEPTINO.

Un enfoque alternativo a la terapia dirigida a anticuerpo es el uso de anticuerpos para la administración de fármacos citotóxicos de forma específica a células cancerígenas que expresan antígeno. Los maitansinoides, derivados del fármaco antimitótico maitansina, se unen a los microtúbulos de una manera similar a la de los fármacos alcaloides de la vinca (Issell BF efa/., (1978) CancerTreat. Rev. 5: 199-207; Cabanillas F efa/., (1979) CancerTreat Rep, 63: 507-9. Los conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) formados por el maitansinoide DM1 unido al trastuzumab muestran una potente actividad antitumoral en líneas celulares de tumor sensibles a trastuzumab y resistentes a trastuzumab que sobreexpresan HER2, y modelos de xenoinjerto de cáncer de mama humano. Un conjugado de maitansinoides unido al anticuerpo de cáncer de mama murino anti-HER2, TA.1, a través del conector de MCC, era

200 veces menos potente que el conjugado correspondiente con un conector de disulfuro (Chari ef a/., (1992) Cáncer Res. 127-133). Los conjugados de anticuerpo-fármaco (ADC) formados por el maitansinoide, DM1, unido al trastuzumab muestran una actividad antitumoral potente en líneas de células tumorales sensibles y resistentes al trastuzumab que sobreexpresan HER2 y modelos de xenoinjerto de cáncer humano. En la actualidad, el trastuzumab-MCC-DM1 (T-DM1) está experimentando una evaluación en ensayos clínicos en fase II en pacientes cuya enfermedad es resistente a las terapias dirigidas a HER2 (Beeram ef a/., (2007) "A phase I study of trastuzumab-MCC-DM (T-DM1), a first-in-class HER2 antibody-drug conjúgate (ADC), in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cáncer (BC)", American Society of Clinical Oncology 43rd:junio 02 (Abs 1042; Krop ef a/., European Cáncer Conference ECCO, Poster 2118, 23-27 de septiembre de 2007, Barcelona; documento de Patente de Estados Unidos N- 7097840; documento US 2005/0276812; documento US 2005/0166993).

La terapia de combinación en la que dos o más fármacos se usan en conjunto en algún régimen de dosificación o forma de administración, por lo general tienen uno o más objetivos: (i) reducir la frecuencia a la que aparece la resistencia adquirida mediante la combinación de fármacos con una resistencia cruzada mínima, (¡i) reducción de las dosis de fármacos con una toxicidad que no se superpone y un perfil terapéutico similar con el fin de conseguir una eficacia con menos efectos secundarios, es decir, aumento del índice terapéutico, (i¡¡) sensibilizar las células a la acción de un fármaco durante el uso de otro fármaco, tal como una etapa de alteración del ciclo celular o propiedades de crecimiento, y (iv) conseguir un aumento de potencia mediante la explotación de los efectos de aditividad, o superiores a la aditividad, en la actividad biológica de dos fármacos (Pegram, M., ef a/., (1999) Oncogene 18: 2241-2251; Konecny, G., ef a/., (2001) Breast Cáncer Res. and Treatment 67: 223-233; Pegram, M., ef a/., (2004) J. of thè Nat. Cáncer Inst. 96 (10): 739-749; Fitzgerald ef a/., (2006) Nature Chem. Biol. 2 (9): 458-466; Borisy ef a/., (2003) Proc. Nati. Acad. Sci 100 (13): 7977-7982).

La aditividad de Loewe (Chou, T.C. y Talalay, P. (1977) J. Biol. Chem. 252: 6438-6442; Chou, T.C. y Talalay, P. (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55; Berenbaum, M.C. (1989) Pharmacol. Rev. 41: 93-141) y la ¡ndependencia/sinergia de Bliss (Bliss, C.l. (1956) Bactehol. Rev. 20: 243-258; Greco ef a/., (1995) Pharmacol. Rev. 47: 331-385) son métodos usados para calcular la relación esperada de dosis-respuesta para terapia de combinación en comparación con monoterapia basada en parámetros tales como Clso, ia dosis del fármaco necesaria para conseguir una inhibición de la diana de un 50 % e igual a K¡ en el caso más sencillo.

Se ha informado de anticuerpos inhibidores de la dimerización de HER2 e inhibidores de EGFR... [Seguir leyendo]

1. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de cáncer que expresa ErbB2, en donde el método comprende la administración de una combinación terapéutica como una formulación combinada o de forma alterna a un mamífero, en donde la combinación terapéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico seleccionado entre GDC-0941 y GNE-390.

2. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de la reivindicación 1, en la que el agente quimioterapéutico es GNE-390.

3. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de la reivindicación 1, en la que el agente quimioterapéutico es GDC-0941.

4. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad terapéuticamente eficaz de del agente quimioterapéutico se administran como una formulación combinada.

5. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad terapéuticamente eficaz del agente quimioterapéutico se administran de forma alternante.

6. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de la reivindicación 5,

en donde al mamífero se le administra el agente quimioterapéutico y a continuación se le administra trastuzumab- MCC-DM1.

7. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la combinación terapéutica se administra en intervalos de tres semanas a un ser humano con el trastorno hiperproliferativo.

8. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el trastuzumab-MCC-DM1 se administra a intervalos de una semana a tres semanas a un ser humano con el trastorno hiperproliferativo.

9. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el trastuzumab-MCC-DM1 se administra por vía intravenosa con una frecuencia no superior a cada 3 semanas a una dosis de 2,4, 3,0 o 3,6 mg/kg.

10. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de trastuzumab-MCC-DM y la cantidad de agente quimioterapéutico son cada una de 1 mg a 1000 mg y la cantidad de trastuzumab-MCC-DM1 y la cantidad de agente quimioterapéutico están en una proporción de 1:10 a 10:1 en peso.

11. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el mamífero es un paciente positivo para HER2.

12. Una combinación terapéutica para uso en un método para el tratamiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente positivo para HER2 ha recibido terapia con trastuzumab o lapatinib.

13. Una composición farmacéutica que comprende trastuzumab-MCC-DM1, un agente quimioterapéutico seleccionado entre GDC-0941 y GNE-390; y uno o más vehículos, sustancias de deslizamiento, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 que comprende una sustancia de deslizamiento farmacéuticamente aceptable seleccionada entre dióxido de silicio, celulosa en polvo, celulosa microcristalina, estearatos metálicos, aluminosilicato sódico, benzoato sódico, carbonato càlcico, silicato càlcico, almidón de maíz, carbonato de magnesio, talco libre de asbestos, Stearowet C, almidón, almidón 1500, lauril sulfato de magnesio, óxido de magnesio y combinaciones de los mismos.

15. Uso de una combinación terapéutica en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de mama que expresa ErbB2, en donde la combinación terapéutica se administra a un mamífero como una formulación combinada o de forma alterna, y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de trastuzumab-MCC-DM1 y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico seleccionado entre GDC-0941 y GNE-390.