Antagonistas contra la interacción de PF4 y RANTES.

Péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos CKEYFYTSSNLAVVFVTRC.

Antagonistas contra la interacción de PF4 y RANTES

La invención se refiere a polipéptidos, a sus sales, derivados farmacéuticamente aceptables y/o conjugados, a su uso para la preparación de un fármaco, así como a un fármaco. Los polipéptidos son adecuados para el tratamiento de enfermedades relacionadas con un reclutamiento de monocitos.

La arteriosclerosis de vasos arteriales constituye el trasfondo morfológico de las enfermedades cardiovasculares. A

este respecto, el reclutamiento inicial de monocitos tiene una importancia decisiva para la génesis de la lesión temprana arteriosclerótica. La adhesión de los monocitos al endotelio, la denominada detención de monocitos, está en el inicio de la patogénesis de enfermedades cardiovasculares tales como arteriosclerosis, estenosis y trombosis. Se conoce que las quimiocinas, tales como RANTES (regulada por activación, expresada y secretada por células T normales) están conectadas como moléculas señalizadoras con estos acontecimientos.

La prevención primaria y secundaria conocidas en el estado de la técnica son, sobre todo, un tratamiento que disminuye los lípidos así como la inhibición de la agregación y la activación de trombocitos mediante medicamentos tales como aspirina o clopidogrel. La desventaja del tratamiento con estos medicamentos es, por un lado, que estos muestran sólo una especificidad reducida y, por otro lado, que estos medicamentos conllevan efectos secundarios graves tales como miopatías y un mayor riesgo de hemorragia.

Además se conoce en el estado de la técnica el uso de antagonistas peptídicos de RANTES. Por ejemplo, el documento DE 100 14 516 A1 da a conocer el uso de metRANTES como antagonista contra el receptor de RANTES CCR1. Con el uso de estos antagonistas es desventajoso que las quimiocinas participen como moléculas señalizadoras en un gran número de procesos fisiológicos, de modo que mediante el uso de un antagonista de este tipo se influye en un número indefinido de procesos fisiológicos y pueden aparecer numerosos efectos secundarios y secuelas.

El objetivo de la presente invención consistió en poner a disposición medios que superaran al menos una de las desventajas del estado de la técnica. En particular, el objetivo de la presente invención consistió en poner a disposición medios que presentaran una especificidad mejorada.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un polipéptido, que consiste en la secuencia CKEYFYTSSKSSNLAVVFVTRC indicada según la reivindicación 1.

De manera ventajosa, los polipéptidos según la invención son adecuados como antagonistas contra la interacción entre RANTES y el factor plaquetario 4.

Por el término "antagonista contra la interacción entre RANTES y el factor plaquetario 4" se entienden en el sentido de la presente invención péptidos, proteínas u otros compuestos que pueden funcionar como antagonistas contra la interacción entre las quimiocinas RANTES y el factor plaquetario 4.

Se encontró de manera sorprendente que los polipéptidos según la invención pueden presentar una acción específica sobre el reclutamiento de monocitos mediado por la interacción de la quimiocina RANTES y el factor 45 plaquetario 4 (PF4) . A este respecto es especialmente ventajoso que los polipéptidos según la invención no muestren ningún efecto, o sólo un efecto reducido, sobre las numerosas funciones de las quimiocinas. En particular es ventajoso que pueda provocarse un bloqueo selectivo del reclutamiento de monocitos, por ejemplo en el endotelio.

El término "reclutamiento de monocitos" comprende, en el sentido de la presente invención, el significado de una migración de monocitos a través del endotelio, su adhesión así como propagación por ejemplo en intersticios endoteliales. La adhesión de los monocitos se denomina igualmente adhesión de monocitos, o detención de monocitos cuando la adhesión se produce en flujo cortante tal como en condiciones fisiológicas, por ejemplo en capilares sanguíneos, en lechos capilares microvasculares o arteriales.

Es sumamente ventajoso que los polipéptidos según la invención puedan poner a disposición una alta especificad, y que no muestren efectos secundarios, o sólo efectos secundarios reducidos, sobre los numerosos procesos metabólicos mediados por las quimiocinas RANTES y el PF4, por ejemplo del sistema inmunitario o de coagulación. En particular mediante la administración de los polipéptidos según la invención puede evitarse un riesgo de 60 coagulación como con los medicamentos convencionales en enfermedades cardiovasculares.

"C" significa en el presente documento, según el código de una letra habitual de los aminoácidos utilizado en este caso, el aminoácido cisteína, y de manera correspondiente "Y" significa tirosina, "F" fenilalanina, "T" treonina y "S" serina.

El polipéptido según la invención presenta en el extremo amino-terminal y en el carboxilo-terminal en cada caso un resto cisteína, que pueden poner a disposición una ciclación del polipéptido. Es especialmente ventajoso que un polipéptido ciclado presente una estabilidad mejorada. El polipéptido según la invención puede presentar una eficacia más prolongada y puede usarse de manera correspondiente en menor cantidad.

Por el término "polipéptido" se entienden en el sentido de la presente invención compuestos peptídicos sintéticos o no sintéticos, al igual que fragmentos purificados y modificados de proteínas naturales, formas nativas o péptidos o proteínas recombinantes. Igualmente, el término "polipéptido" comprende en el sentido de la presente invención sales farmacéuticamente aceptables, derivados farmacéuticamente aceptables y/o conjugados del polipéptido correspondiente.

Derivados farmacéuticamente aceptables preferidos son, por ejemplo, éster, amidas, derivados de N-acilo y/u Oacilo, polipéptidos carboxilados, acetilados, fosforilados y/o glicosilados. Conjugados preferidos son, por ejemplo, conjugados de azúcar o polietilenglicol, polipéptidos biotinilados, radioactivos o marcados por fluorescencia.

En particular es sorprendente que una secuencia de aminoácidos de esta longitud pueda provocar una inhibición de la detención de monocitos.

De la manera más especialmente preferible, el polipéptido presenta 22 aminoácidos. El término "número de aminoácidos" comprende en el sentido de la invención evidentemente también el significado de longitud de la secuencia de aminoácidos del polipéptido.

Una ventaja del polipéptido radica, en formas de realización preferidas, en que estos polipéptidos presentan preferiblemente una estabilidad mejorada. Esto posibilita que los polipéptidos puedan alcanzar en mayor medida su sitio de acción y puedan experimentar interacciones estables con proteínas o compuestos peptídicos. En particular, una mayor estabilidad del polipéptido posibilita que éste pueda usarse in vivo e in vitro. Una ventaja adicional del polipéptido radica, en formas de realización preferidas, en que el polipéptido presenta una solubilidad mejorada en agua. Una solubilidad aumentada puede conducir en particular a que el polipéptido pueda aplicarse más fácilmente y de manera más sencilla.

Además puede estar previsto que los respectivos aminoácidos L se sustituyan por aminoácidos D. De este modo puede conseguirse un aumento adicional de la estabilidad.

Los polipéptidos pueden prepararse según métodos habituales de la síntesis de péptidos.

De manera ventajosa, los polipéptidos según la invención son adecuados como antagonistas contra la interacción entre RANTES y el factor plaquetario 4. En particular, los polipéptidos según la invención pueden provocar una inhibición de la interacción entre RANTES y el factor plaquetario 4.

Los polipéptidos según la invención, sus sales, derivados farmacéuticamente aceptables y/o conjugados, pueden usarse como antagonistas contra la interacción entre RANTES y el factor plaquetario 4.

Debido a sus propiedades ventajosas, los polipéptidos según la invención son adecuados para su uso como fármaco.

Un objeto adicional de la invención se refiere al uso de los polipéptidos según la invención, en particular de las formas de realización preferidas, para la preparación de un fármaco.

Los polipéptidos según la invención pueden administrarse conforme a métodos habituales, es preferible una administración parental, por ejemplo una administración oral, administración dérmica, administración subcutánea y/o administración intravenosa. Por ejemplo, los polipéptidos pueden administrarse por medio de aplicaciones ex vivo, por ejemplo antes de implantaciones de un injerto vascular, o por... [Seguir leyendo]

1. Péptido que consiste en la secuencia de aminoácidos CKEYFYTSSNLAVVFVTRC.