Agonistas del receptor de vasopresina V1a.

Un compuesto que tiene la fórmula (I):**Fórmula**

en donde:

R1 se selecciona de H y parte de una estructura de ciclobutilo;

R2 se selecciona de (CH2)m-X y parte de dicha estructura de ciclobutilo;

m se selecciona de 0, 1, 2 y 3;

n se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4;

p se selecciona de 2, 3 y 4;

cuando R1 es H, R2 es (CH2)m-X,

cuando R1 no es H, R1 y R2 junto con el átomo de carbono - al que están unidos forman dicha estructura de ciclobutilo:

cuando m es 0, 2 o 3, X se selecciona de ciclopentilo o ciclohexilo;

cuando m es 1, X se selecciona de ciclopentilo, ciclohexilo, isopropilo y tert-butilo;

dicha estructura de ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente tienen al menos un sustituyente alquilo, O-alquilo o hidroxilo;

R3, R4, R5, R6, R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, OH, O-alquilo y OC(O)- alquilo;

alquilo se selecciona de alquilo lineal de C1-6 o de cadena ramificada de C4-8 y opcionalmente tiene al menos un sustituyente hidroxilo; y

solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Agonistas del receptor de vasopresina V1a Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, uso de dichos compuestos para la producción de un medicamento para el tratamiento de entre otros estados de choque y también se divulga un método para el tratamiento de dichas afecciones, en donde se administran dichos compuestos.

Antecedentes

Los agonistas peptídicos del receptor de vasopresina Via, tal como terlipresina, han recibido recientemente (véase, por ejemplo, OBrian et al., Lancet 359 (9313): 129-1, 4 de junio, 22) atención aumentada para su uso clínico en el tratamiento de enfermedades y estados de cuidados intensivos, incluyendo choque de origen hipovolémico (por ejemplo, hemorrágico) o vasodilatador (por ejemplo, septicémico), varices esofágicas hemorrágicas (VEH), síndrome hepatorrenal (SHR), reanimación cardiopulmonar e hipotensión inducida por anestesia. También se ha mostrado que tienen uso clínico en el tratamiento de hipotensión ortostática, disfunción circulatoria inducida por paracentesis, pérdida de sangre intraoperatoria y pérdida de sangre asociada con desbridamiento de quemaduras y epistaxis, y para el tratamiento de varias enfermedades oculares aumentando el lagrimeo/formación de lágrimas.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar compuestos eficaces, especialmente en el receptor Via humara (hV1a), que puedan proporcionar alternativas, por ejemplo, a terlipresina lisina-vasotocina (véase, Kimbrough Jr y Du Vigneaud, J. Biol. Chem, 236 (3), 778-78, Marzo 1951) y [Phe , lie3, Orn8]-vasopresina (véase, Guild et al., Exp. Physiol., 88(2), 229-241, 9 de marzo, 23) en el tratamiento de estados de cuidados intensivos.

Divulgación de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I):

/NR5R6

(CH2)p

<^Xs^Gly-NR7R8 (I)

en donde:

Ri se selecciona de H y parte de una estructura de ciclobutilo;

R2 se selecciona de (Chhjm-X y parte de dicha estructura de ciclobutilo; m se selecciona de , 1, 2 y 3; n se selecciona de , 1, 2, 3 y 4; p se selecciona de 2, 3 y 4; cuando R1 es H, R2 es (Chhjm-X,

cuando R1 no es H, R1 y R2 junto con el átomo de carbono a al que están unidos forman dicha estructura de ciclobutilo;

cuando m es , 2 o 3, X se selecciona de ciclopentilo o ciclohexilo;

cuando m es 1, X se selecciona de ciclopentilo, ciclohexilo, isopropilo y tert-butilo;

dicha estructura de ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente tienen al menos un sustituyente alquilo, O- alquilo o hidroxilo;

R3, R4, Rs, R6, R7 y Rs se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, OH, O-alquilo y OC()-alquilo; alquilo se selecciona de alquilo lineal de C|.6 o de cadena ramificada de C4-8 y opcionalmente tiene al menos un sustituyente hidroxilo; y

solvatos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Merece mencionarse que, por ejemplo, también los grupos isopropilo y 2-n-butilo están abarcados por la expresión alquilo de cadena lineal de C1.6, ya que dicha expresión no se refiere al sitio de unión de la cadena lineal en cuestión.

C1-6 indica que tiene de uno a seis átomos de carbono, incluyendo cualquier número entre los mismos, y esta nomenclatura se usa análogamente en el presente documento.

Las abreviaturas usadas en el presente documento son:

AcBuc

Ala(cPe)

Boc

BOP

Bu

Cha

Dbu

DCC

DCHA

DCM

DIAD

DIC

DIEA

DMF

Fm

Fmoc

HOBt

HPLC

/

Mmt

Mob

MS

Orn

Ph

Pr

PyBOP

o-NBS-CI

OT

Rt

t

TFA

TIS

TMOF

TPP

T rt

VT

Z

ácido 1-aminociclobutano-1-carboxílico

ciclopentilalanina

tert-butoxicarbonilo

hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi tridimetilamino-fosfonio butilo

ciclohexilalanina

ácido 2,4-diaminobutírico

N,N-diciclohexilcarbodiimida

diciclohexilamina

diclorometano

diazodicarboxilato de diisopropilo

A/,A/-diisopropilcarbodiimida

A/,A/'-diisopropil-A/-etilamina

A/,A/-dimetilformamida

9-fluorenilmetilo

9-fluorenilmetoxicarbonilo

1-hidroxibenzotriazol

cromatografía líquida de alto rendimiento

iso

4-metoxitritilo

p-metoxibencilo

espectrometría de masa

orn ¡tina

fenilo

propilo

hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi trispirrolidina-fosfonio cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo

oxitocina

tiempo de retención tert

ácido trifluoroacético

triisopropilsilano

trimetilortoformiato

trifenilfosfina

tritilo

vasotocina, [lle3]-vasopresina benciloxicarbonilo

A menos que se especifique de otra manera se usaron L-aminoácidos, y se atiene a la terminología convencional de

aminoácidos.

Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales de adición ácid^ por ejemplo, una sal formada por reacción con ácidos halhídrlcos, tal como ácido clorhídrico, y ácidos minerales tal como ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido nítrico, así como ácidos allfátlcos, allcícllcos, aromáticos o heterocíclicos sulfónicos o carboxílicos, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido mélico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido hidroxietanosulfónico, ácido halobencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.

En formas de realización preferidas R7 y Rs son H. Es especialmente preferido que R3 y R4 sean H.

También es preferido que n sea 1 o 2. Alquilo se selecciona típicamente de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, t-butilo e i-amilo.

X se selecciona preferiblemente de ciclopentilo y ciclohexilo.

En la forma de realización más preferida, dicho compuesto que tiene la fórmula (I) se selecciona de un grupo que consiste en:

H-Cys-Cha-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NHo

L__________________________I

(Cmpto. 1)

H-C

s-Ala(cPe)-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-NH2

(Cmpto. 2)

H-Cys-AcBuc-Ile-Gln-Asn-C^s-Pro-Dt>u-Gly-NH2

(Cmpto. 3)

y

H-C^s-Cha-Ile-Asn-Asn-Cys-Pro-Orn(-Pr)-GlyNH2

(Cmpto. 4)

El número entre paréntesis indica el compuesto como se denomina en lo siguiente.

Además la presente invención se refiere a un compuesto como se ha mostrado anteriormente para su uso como un fármaco.

Según esto, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha mostrado anteriormente como principio activo junto con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

La composición farmacéutica se puede adaptar para la administración oral, intravenosa, tópica, intraperitoneal, nasal, yugal, sublingual, o subcutánea o para la administración a través del aparato respiratorio, por ejemplo, en forma de un aerosol o un polvo fino suspendido en el aire. Por tanto, la composición puede, por ejemplo, estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, micropartículas, gránulos, jarabes, suspensiones, soluciones, parches transdérmicos o supositorios.

Se debe advertir que la composición según la presente invención puede incluir opcionalmente dos o más de los compuestos esbozados anteriormente.

La presente composición farmacéutica puede comprender opcionalmente, por ejemplo, al menos un aditivo adicional seleccionado de un agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente saboreante, conservante, colorante y cualquier mezcla de los mismos. Se encuentran ejemplos de tales y otros aditivos en "Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Klbbe, 3a Ed., American Pharmaceutical Association, EE UU y Pharmaceutical Press RU, 2.

La presente composición farmacéutica se adapta lo más preferiblemente para la administración parenteral. Puede comprender una preparación acuosa estéril de los compuestos de la invención preferiblemente isotónica con la sangre del receptor. Esta preparación acuosa se puede formular según métodos conocidos, usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. Ilustrativa de una preparación producida de tal manera convencional es... [Seguir leyendo]

Un compuesto que tiene la fórmula (I):

Rlx SR2

H-Cys^

nr 'b

JB3k4

(CH2)°

^X^Asn-Cys-Pro^ o

/

,HR5R^

fi

(CH2)p

^I^Gly-NR7R8 (I)

en donde:

Ri se selecciona de H y parte de una estructura de clclobutllo;

R2 se selecciona de (CH2)m-X y parte de dicha estructura de ciclobutilo;

m se selecciona de , 1,2 y 3; n se selecciona de , 1, 2, 3 y 4; p se selecciona de 2, 3 y 4; cuando Ri es H, R2 es (CH2)m-X,

cuando Ri no es H, Ri y R2 junto con el átomo de carbono a al que están unidos forman dicha estructura de

ciclobutilo:

cuando m es , 2 o 3, X se selecciona de ciclopentilo o ciclohexilo;

cuando m es 1, X se selecciona de ciclopentilo, ciclohexilo, isopropilo y tert-butilo;

dicha estructura de ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo opcionalmente tienen al menos un sustituyente alquilo,

O-alquilo o hidroxilo;

R3, R4, Rs, Re, R7 y Re se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo, OH, O-alquilo y OC(O)- alquilo;

alquilo se selecciona de alquilo lineal de Ci_6 o de cadena ramificada de C4-8 y opcionalmente tiene al menos 25 un sustituyente hidroxilo; y

solvatos y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R7 y Rs son H.

3. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde R3 y R4 son H.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde n es 1 o 2.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el alquilo se selecciona de metilo, etilo,

n-propilo, /-propilo, i-butilo e /-amilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de un grupo que consiste en:

K-C

s-Cha-lle-Gln-Asn-Cys-Pro-Dbu-Gly-HH,

__________________1

H-Cvs-Ala (cPe) -Ile-Gln-Asn-Cys-Pro**Dbu-Gly-NH2

t

H-Cjrs-AcBuc-Ile-Gln-Asn-Cys--Pro-Dbu--Gly-NH2

r

y

H-Cys-Cha-Ile-Asn-Asn-Cys-Pro-Orn(i-Pr)-Gly-NH2

en donde Ala(cPe) es ciclopentilalanina y AcBuc es ácido 1-aminoc¡clobutano-1-carboxílico. 45

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso como un fármaco.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 como principio activo junto con un adyuvante, diluyente o soporte farmacéuticamente aceptable.

9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para la producción de un medicamento para el tratamiento de choque de origen hipovolémico o vasodilatador, varices esofágicas hemorrágicas, síndrome hepatorrenal, reanimación cardiopulmonar, hipotensión inducida por anestesia, hipotensión ortostática, disfunción circulatoria inducida por paracentesis, pérdida de sangre intraoperatoria o pérdida de

sangre asociada con desbridamiento de quemaduras y epistaxis, y para el tratamiento de varias

enfermedades oculares aumentando el lagrimeo/formación de lágrimas.

1. Una composición que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de choque de origen hipovolémico o vasodilatador, varices esofágicas hemorrágicas, síndrome

hepatorrenal, reanimación cardiopulmonar, hipotensión inducida por anestesia, hipotensión ortostática,

disfunción circulatoria inducida por paracentesis, pérdida de sangre intraoperatoria o pérdida de sangre asociada con desbridamiento de quemaduras y epistaxis, y para el tratamiento de varias enfermedades oculares aumentando el lagrimeo/formación de lágrimas.